Rôle des cellules portant l'immunoglobuline E (IgE) dans l'urticaire chronique idiopathique (UCI)

Objectif principal

Il s'agira d'une étude de la cinétique du soulagement des symptômes cliniques lors du traitement des patients atteints d'UCI. L'objectif est de déterminer si le taux de rémission clinique est concordant avec le taux de modification des fonctions IgE-dépendantes des basophiles ou des mastocytes au cours du traitement.

Objectifs secondaires

1. IgE basophiles de surface, Fc epsilon Receptor I alpha (FcεRI) et Syk par cytométrie en flux
2. IgE de surface des cellules dendritiques, FcεRI, fonctions
3. Basophile anti-IgE, anti FcεRI, C5a, N-formylméthionyl-leucyl-phénylalanine (FMLP) médiée par l'histamine avec mesures de sensibilité
4. Mesures d'IgE sans sérum
5. Caractérisation de la présence d'auto-anticorps sériques ± inhibiteurs de Syk
6. Dénombrement des basophiles
7. Ligne de base du profilage de l'ARN messager basophile (ARNm) à 3 points dans le temps (ligne de base, changements cliniques significatifs et 30 jours)
8. Évaluer le taux de changement d'IgE et de FcεRI dans les mastocytes cutanés aux jours 0, 6 et 90, via une petite biopsie à l'emporte-pièce ainsi que l'expression du récepteur Mas-Related gpr Family Member X2 (MrgX2)

Étudier le design

Il s'agit d'une étude de phase IV à site unique qui examinera les cellules sanguines ou les tissus obtenus de patients CIU recevant un traitement en ouvert avec omalizumab à la dose actuelle approuvée par la FDA de 300 mg/mois pendant 12 semaines en plus du traitement standard avec anti -histaminiques. Les résultats des 3 études de phase III chez les patients CIU fournissent la preuve qu'un changement significatif des symptômes est apparent à 1-2 semaines. La MID (Minimal Important Difference) est atteinte par 70 % des patients en 2 semaines avec plusieurs médicaments de fond pour l'urticaire. L'objectif est d'identifier le type de cellule porteuse d'IgE associé au changement des symptômes cliniques.

L'étude recrutera 30 patients et se déroulera en trois phases.

Visite de dépistage (semaine 3 à semaine 2) : établir la conformité avec le journal et examiner les laboratoires de sécurité.

Thérapie standard Run-in (semaine -2 au jour 0)

Période de traitement en ouvert (du jour 0 à la semaine 12)

Pour être éligibles à la visite de sélection (semaine -1), les sujets doivent :

1. Avoir > 18 ans
2. Avoir un diagnostic d'UCI modérée à sévère, telle que définie par un prurit et de l'urticaire pendant > 3 jours sur une période de 7 jours pendant > 6 semaines consécutives malgré un traitement par antihistaminique H1 :

Doit avoir un score quotidien d'activité urticaire (UAS) non basé sur un journal ≥ 2 établi en ambulatoire en fonction de l'état du patient plus de 12 heures avant la visite ; l'UAS est un score composite de prurit (0-3) et de nombre d'urticaires (0-3) avec une valeur maximale de 6.

Cette exigence peut être satisfaite soit lors de la visite de dépistage, soit lors de la visite préliminaire (semaine -2) ou au début du traitement (jour 0).

Doit avoir pris une dose approuvée d'un antihistaminique H1 pour l'UCI, comme la loratadine 10 mg une fois par jour ou l'équivalent, pendant au moins 7 jours avant la visite de dépistage. Les agents approuvés comprennent la loratadine 10 qd, la desloratadine 5 mg qd, la fexofénadine 180 mg qd, la cétirizine 10 mg qd ou la lévocétirizine 5 mg qd en tant que médicaments une fois par jour à la dose actuelle approuvée par la FDA.

Doit être prêt à remplir un journal du patient deux fois par jour pour établir le score Urticaria Activity Score 7 (UAS7) du patient. L'UAS est un score composite enregistré dans un journal avec des cotes numériques d'intensité de gravité (0 = aucune à 3 = intense) pour 1) le nombre de papules (urticaire) ; et 2) l'intensité du prurit (démangeaisons). L'UAS7 est la somme des scores UAS moyens quotidiens (moyenne du matin et de l'après-midi) pendant 7 jours. La valeur UAS7 maximale est de 42.

Pour pouvoir commencer la période de rodage (semaine -2 au jour 0), les patients :

Doit rester sous dose stable d'un seul antihistaminique H1 à la dose approuvée (sans compter le médicament de secours antihistaminique) tel qu'établi lors de la visite de dépistage.

À la fin de la période de traitement de 12 semaines, les sujets auront une dernière visite une dernière visite pour recueillir le journal, les analyses de sang, la biopsie cutanée non lésionnelle et les données de sécurité.

Tous les patients recevront de la diphenhydramine (25 mg po TID) comme médicament de secours pour le soulagement du prurit au besoin (jusqu'à un maximum de trois doses en 24 heures). Les patients qui nécessitent des traitements autres que la diphenhydramine (par exemple, la prednisone) pour traiter une maladie persistante ou qui s'aggrave seront exclus de l'étude. Les patients recevront également un épipen et seront formés à son utilisation conformément aux directives de l'American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI) pour l'omalizumab.

Critère d'évaluation principal Le temps nécessaire pour un changement significatif des symptômes cliniques basés sur le journal, tel que mesuré par le score d'activité de l'urticaire depuis le départ (Semaine -7 au jour -1) jusqu'à la date à laquelle un MID (changement de 5 points de l'UAS 7 hebdomadaire) ou l'atteinte d'un > 50 % de réduction du score quotidien des symptômes pendant 3 jours si la première semaine. Le score UAS, qui est la somme du prurit et de l'urticaire, sera utilisé pour calculer l'UAS7. Le score UAS7 obtenu 1 semaine avant la randomisation sera utilisé comme référence.

Critères secondaires

Modification du score de prurit hebdomadaire entre le départ et la 12e semaine de la période de traitement. Le score de prurit sera mesuré deux fois par jour (le matin et le soir), sur une échelle de 0 (aucun) à 3 (intense). Le score de prurit hebdomadaire est la somme des scores de prurit quotidiens moyens au cours des 7 jours précédents.

Modification du score hebdomadaire du nombre d'urticaires entre le départ et la 12e semaine de la période de traitement. Le nombre de ruches est mesuré deux fois par jour (le matin et le soir), sur une échelle de 0 (aucune) à 3 (> 12 ruches, voir ci-dessous). Le score hebdomadaire du nombre de ruches est la somme des scores quotidiens moyens sur les 7 jours précédents.

Modification de la quantité de médicament de secours (diphénhydramine 25 mg) entre le départ et la 12e semaine de la période de traitement en utilisant la question sur l'utilisation du médicament de secours dans le journal du patient.

Évolution du SKINDEX29 (instrument d'enquête sur la qualité de vie avec 29 questions) sur une échelle de Likert à 5 points. Il sera administré au départ et de nouveau à 90 jours.

Paramètres exploratoires

1. IgE de surface basophile, FcεRI et Syk par cytométrie en flux - Jour 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 et 90 jours
2. IgE de surface des cellules dendritiques, FcεRI -Jour 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 et 90 jours
3. Basophile anti-IgE, anti FcεRI, C5a, libération d'histamine médiée par FMLP avec mesures de sensibilité - Jour 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 et 90 jours
4. Mesures des IgE libres sériques (sérum stocké) Jour 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 et 90 jours
5. Caractérisation de la présence d'auto-anticorps sériques ± inhibiteurs de Syk -Jour 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 et 90 jours
6. Dénombrement des basophiles par comptage manuel et teneur en histamine sanguine - Jour 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 et 90 jours. Cela permettra de déterminer la présence ou l'absence de basopénie et d'identifier les sujets pour les études de profilage de l'ARNm.
7. Base de référence du profilage de l'ARNm des basophiles à 3 points dans le temps (ligne de base, changements cliniques significatifs et 30 jours) chez certains sujets ayant un nombre suffisant de basophiles (> 1,5 x 106/100 cc de sang)
8. Nombre de cellules IgE +, FcεRI + dans les biopsies cutanées non lésionnelles aux jours 0, 6, 90 pour surveiller les mastocytes cutanés ainsi que l'expression du récepteur MrgX2
9. Modification du nombre de leucocytes circulants ciblés par l'omalizumab, tels que le nombre de basophiles sanguins, d'éosinophiles et de lymphocytes par analyse automatisée (semaine -3 à semaine 12).