Rolle von Immunglobulin E (IgE) tragenden Zellen bei chronischer idiopathischer Urtikaria (CIU)

Hauptziel

Dies wird eine Studie über die Kinetik der klinischen Symptomlinderung während der Behandlung von Patienten mit CIU sein. Der Zweck besteht darin, zu bestimmen, ob die Rate der klinischen Remission mit der Rate übereinstimmt, mit der sich IgE-abhängige Funktionen von Basophilen oder Mastzellen während der Behandlung verändern.

Sekundäre Ziele

1. Basophiles Oberflächen-IgE, Fc-epsilon-Rezeptor I alpha (FcεRI) und Syk durch Durchflusszytometrie
2. Dendritische Zelloberflächen-IgE, FcεRI, Funktionen
3. Basophiles Anti-IgE, Anti-FcεRI, C5a, N-Formylmethionyl-Leucyl-Phenylalanin (FMLP) vermitteltes Histamin zusammen mit Empfindlichkeitsmessungen
4. Serumfreie IgE-Messungen
5. Charakterisierung des Vorhandenseins von Autoantikörpern im Serum ± Syk-Inhibitoren
6. Basophile Aufzählung
7. Basophil Messenger RNA (mRNA) Profiling Baseline zu 3 Zeitpunkten (Baseline, bedeutsame klinische Veränderungen und 30 Tage)
8. Bestimmung der Änderungsrate von IgE und FcεRI in Hautmastzellen an Tag 0, 6, 90 über eine kleine Stanzbiopsie sowie die Expression des Mas-Related gpr Family Member X2 (MrgX2)-Rezeptors

Studiendesign

Dies ist eine Single-Site-Studie der Phase IV, in der Blutzellen oder Gewebe von CIU-Patienten untersucht werden, die eine Open-Label-Behandlung mit Omalizumab in der aktuellen, von der FDA zugelassenen Dosis von 300 mg/Monat für 12 Wochen zusätzlich zur Standardtherapie mit Anti erhalten -Histamine. Die Ergebnisse der 3 Phase-III-Studien bei CIU-Patienten belegen, dass eine signifikante Veränderung der Symptome nach 1-2 Wochen erkennbar ist. Die MID (Minimal Important Difference) wird von 70 % der Patienten nach 2 Wochen mit mehreren Hintergrundmedikamenten gegen Nesselsucht erreicht. Das Ziel ist die Identifizierung des IgE-tragenden Zelltyps, der mit der klinischen Symptomänderung assoziiert ist.

Die Studie umfasst 30 Patienten und besteht aus drei Phasen.

Screening-Besuch (Woche -3 bis Woche-2) - Feststellung der Einhaltung des Tagebuchs und Überprüfung der Sicherheitslabore.

Standardtherapie Run-in (Woche -2 bis Tag 0)

Open-Label-Behandlungszeitraum (Tag 0 bis Woche 12)

Um für den Screening-Besuch (Woche -1) zugelassen zu werden, müssen die Probanden:

1. > 18 Jahre alt sein
2. Eine Diagnose von mittelschwerem bis schwerem CIU haben, definiert durch Juckreiz und Nesselsucht für > 3 Tage in einem Zeitraum von 7 Tagen für > 6 aufeinanderfolgende Wochen trotz Behandlung mit H1-Antihistaminika:

Muss über einen nicht tagebuchbasierten täglichen Urtikaria-Aktivitäts-Score (UAS)-Score ≥ 2 verfügen, der im ambulanten Bereich basierend auf dem Zustand des Patienten über 12 Stunden vor dem Besuch ermittelt wurde; Der UAS ist ein zusammengesetzter Score aus Pruritus (0-3) und Anzahl der Nesselsucht (0-3) mit einem Maximalwert von 6.

Diese Anforderung kann entweder beim Screening-Besuch, beim Anlaufbesuch (Woche -2) oder beim Beginn der Behandlung (Tag 0) erfüllt werden.

Muss mindestens 7 Tage vor dem Screening-Besuch eine zugelassene Dosis eines H1-Antihistaminikums für CIU wie Loratadin 10 mg einmal täglich oder gleichwertig eingenommen haben. Zugelassene Wirkstoffe umfassen Loratadin 10 qd, Desloratadin 5 mg qd, Fexofenadin 180 mg qd, Cetirizin 10 mg qd oder Levocetirizin 5 mg qd als einmal tägliche Medikamente in der aktuellen, von der FDA zugelassenen Dosis.

Muss bereit sein, zweimal täglich ein Patiententagebuch auszufüllen, um den Urtikaria-Aktivitäts-Score 7 (UAS7) des Patienten zu ermitteln. Der UAS ist ein zusammengesetzter, im Tagebuch aufgezeichneter Score mit numerischen Schweregrad-Intensitätsbewertungen (0 = keine bis 3 = intensiv) für 1) die Anzahl der Quaddeln (Quaddeln); und 2) die Intensität des Pruritus (Juckreiz). Die UAS7 ist die Summe der täglichen durchschnittlichen UAS-Werte (Durchschnitt von morgens und abends) für 7 Tage. Der maximale UAS7-Wert beträgt 42.

Um für den Beginn der Einlaufphase (Woche -2 bis Tag 0) in Frage zu kommen, müssen die Patienten:

Muss auf stabiler Dosis eines einzelnen H1-Antihistaminikums in zugelassener Dosis (ohne Antihistaminikum-Notfallmedikation) bleiben, wie beim Screening-Besuch festgelegt.

Am Ende des 12-wöchigen Behandlungszeitraums haben die Probanden einen letzten Besuch, um Tagebuch, Blutuntersuchungen, nicht läsionale Hautbiopsien und Sicherheitsdaten zu sammeln.

Allen Patienten wird Diphenhydramin (25 mg p.o. TID) als Notfallmedikation zur Linderung des Juckreizes nach Bedarf (bis zu maximal drei Dosen in 24 Stunden) verabreicht. Patienten, die andere Behandlungen als Diphenhydramin (z. B. Prednison) benötigen, um eine anhaltende/sich verschlimmernde Erkrankung zu behandeln, werden von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten erhalten außerdem einen Epipen und werden in seiner Verwendung gemäß den Richtlinien der American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI) für Omalizumab geschult.

Primärer Endpunkt Die Zeit bis zu einer signifikanten Veränderung der tagebuchbasierten klinischen Symptome, gemessen anhand des Urtikaria-Aktivitäts-Scores von der Grundlinie (Woche -7 bis Tag -1) bis zu dem Datum, an dem ein MID (5 Punkte Veränderung in wöchentlicher UAS 7) oder Erreichen von erreicht wird > 50 % Reduktion des täglichen Symptom-Scores für 3 Tage, wenn in der ersten Woche. Der UAS-Score, der die Summe aus Juckreiz und Nesselsucht darstellt, wird zur Berechnung des UAS7 verwendet. Der 1 Woche vor der Randomisierung erhaltene UAS7-Score wird als Ausgangswert verwendet.

Sekundäre Endpunkte

Veränderung des wöchentlichen Pruritus-Scores vom Ausgangswert bis zur 12. Woche des Behandlungszeitraums. Der Juckreizwert wird zweimal täglich (morgens und abends) auf einer Skala von 0 (kein) bis 3 (stark) gemessen. Der wöchentliche Pruritus-Score ist die Summe der durchschnittlichen täglichen Pruritus-Scores der letzten 7 Tage.

Veränderung des wöchentlichen Scores für die Anzahl der Bienenstöcke vom Ausgangswert bis zur 12. Woche im Behandlungszeitraum. Die Anzahl der Bienenstöcke wird zweimal täglich (morgens und nachmittags) auf einer Skala von 0 (keine) bis 3 (> 12 Bienenstöcke, siehe unten) gemessen. Die Wochenpunktzahl der Bienenstöcke ist die Summe der durchschnittlichen Tagespunktzahlen der letzten 7 Tage.

Änderung der Menge der Notfallmedikation (Diphenhydramin 25 mg) vom Ausgangswert bis zur 12. Woche des Behandlungszeitraums anhand der Frage zur Verwendung der Notfallmedikation im Patiententagebuch.

Veränderung von SKINDEX29 (Quality of Life Survey Instrument mit 29 Fragen) auf einer 5-stufigen Likert-Skala. Es wird zu Studienbeginn und erneut nach 90 Tagen gegeben.

Explorative Endpunkte

1. Basophiles Oberflächen-IgE, FcεRI und Syk durch Durchflusszytometrie – Tag 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 und 90 Tage
2. Oberflächen-IgE dendritischer Zellen, FcεRI - Tag 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 und 90 Tage
3. Basophile Anti-IgE-, Anti-FcεRI-, C5a-, FMLP-vermittelte Histaminfreisetzung zusammen mit Sensitivitätsmessungen – Tag 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 und 90 Tage
4. Serumfreie IgE-Messungen (gelagertes Serum) Tag 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 und 90 Tage
5. Charakterisierung des Vorhandenseins von Autoantikörpern im Serum ± Syk-Inhibitoren – Tag 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 und 90 Tage
6. Zählung der Basophilen durch manuelle Zählung und Histamingehalt im Blut – Tag 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 und 90 Tage. Dadurch wird das Vorhandensein oder Fehlen von Basopenie bestimmt und Probanden für mRNA-Profiling-Studien identifiziert.
7. Basislinie des Basophilen-mRNA-Profils zu 3 Zeitpunkten (Basislinie, signifikante klinische Veränderungen und 30 Tage) bei ausgewählten Probanden mit ausreichender Anzahl an Basophilen (>1,5 x 106/100 cc Blut)
8. Anzahl von IgE + , FcεRI + -Zellen in nicht-läsionalen Hautbiopsien an Tag 0, 6, 90 zur Überwachung der Hautmastzellen sowie der MrgX2-Rezeptorexpression
9. Veränderung der Anzahl zirkulierender Leukozytenpopulationen, auf die Omalizumab abzielt, wie z. B. Blutbasophile, Eosinophile und Lymphozytenzahlen durch automatisierte Analyse (Woche -3 bis Woche 12).