Rollen til immunglobulin E (IgE) bærende celler i kronisk idiopatisk urtikaria (CIU)

Hovedmål

Dette vil være en studie av kinetikken til klinisk symptomlindring under behandling av pasienter med CIU. Hensikten er å bestemme om frekvensen av klinisk remisjon er i samsvar med frekvensen som IgE-avhengige funksjoner av basofile endringer eller mastcelleforandringer under behandling.

Sekundære mål

1. Basofil overflate IgE, Fc epsilon Reseptor I alfa (FcεRI) og Syk ved flowcytometri
2. Dendritisk celleoverflate IgE, FcεRI, funksjoner
3. Basofil anti-IgE, anti FcεRI, C5a, N-formylmetionyl-leucyl-fenylalanin (FMLP) formidlet histamin sammen med følsomhetsmål
4. Serumfrie IgE-mål
5. Karakterisering av tilstedeværelse av serumautoantistoff tilstedeværelse ± Syk-hemmere
6. Basofile oppregninger
7. Basophil Messenger RNA (mRNA) profilering av baseline ved 3 tidspunkter (grunnlinje, meningsfulle kliniske endringer og 30 dager)
8. For å vurdere hastigheten på IgE- og FcεRI-endring i hudmastceller på dag 0, 6, 90, via en liten punch-biopsi samt Mas-relatert gpr Family Member X2 (MrgX2) reseptorekspresjon

Studere design

Dette er en fase IV, enkeltstedsstudie som vil undersøke blodceller eller vev fra CIU-pasienter som får åpen behandling med omalizumab med den gjeldende FDA-godkjente dosen på 300 mg/måned i 12 uker i tillegg til standardbehandling med anti -histaminer. Resultater fra de 3 fase III-studiene på CIU-pasienter gir bevis på at en meningsfull endring i symptomene er tydelig etter 1-2 uker. MID (Minimal Important Difference) oppnås av 70 % av pasientene innen 2 uker på flere bakgrunnsmedisiner for elveblest. Målet er å identifisere den IgE-bærende celletypen assosiert med klinisk symptomendring.

Studien vil inkludere 30 pasienter og vil bestå av tre faser.

Screeningbesøk (Uke -3 til Uke-2) - etablere samsvar med dagbok og gjennomgå sikkerhetslaboratorier.

Standard terapi innkjøring (uke -2 til dag 0)

Åpen behandlingsperiode (dag 0 til uke 12)

For å være kvalifisert ved screeningbesøket (uke -1), må fagene:

1. Være > 18 år gammel
2. Har en diagnose av moderat til alvorlig CIU, som definert av kløe og elveblest i > 3 dager i en 7-dagers periode i > 6 påfølgende uker til tross for behandling med H1 antihistamin:

Må ha en ikke-dagbokbasert score for daglig urticaria-aktivitet (UAS) ≥ 2 etablert i poliklinisk setting basert på pasientens tilstand over 12 timer før besøket; UAS er en sammensatt poengsum av pruritus (0-3) og antall elveblest (0-3) med en maksimal verdi på 6.

Dette kravet kan oppfylles enten ved screeningbesøk, innkjøringsbesøk (uke -2) eller ved behandlingsstart (dag 0).

Må ha vært på en godkjent dose av et H1-antihistamin for CIU som loratadin 10 mg én gang daglig eller tilsvarende, i minst 7 dager før screeningbesøket. Godkjente midler inkluderer loratadin 10 qd, desloratadin 5 mg qd, fexofenadin 180 mg qd, cetirizin 10 mg qd eller levocetirizin 5 mg qd som medisiner én gang daglig ved gjeldende FDA-godkjent dose.

Må være villig til å fylle ut en pasientdagbok to ganger daglig for å etablere pasientens Urticaria Activity Score 7 (UAS7) score. UAS er en sammensatt dagbok-registrert poengsum med numeriske alvorlighetsintensitetsklassifiseringer (0 = ingen til 3 = intens) for 1) antall hveler (elveblest); og 2) intensiteten av kløen (kløe). UAS7 er summen av den daglige gjennomsnittlige UAS-poengsummen (gjennomsnitt av am og pm) i 7 dager. Maksimal UAS7-verdi er 42.

For å være kvalifisert til å begynne innkjøringsperioden (uke -2 til dag 0), må pasientene:

Må forbli på stabil dose av et enkelt H1-antihistamin ved godkjent dose (ikke inkludert antihistamin-redningsmedisin) som fastsatt ved screeningbesøket.

På slutten av den 12 uker lange behandlingsperioden vil forsøkspersonene ha siste besøk et siste besøk for å samle inn dagbok, blodprøver, ikke-lesjonell hudbiopsi og sikkerhetsdata.

Alle pasienter vil få difenhydramin (25 mg po TID) som redningsmedisin for lindring av kløe etter behov (til maksimalt tre doser i løpet av 24 timer). Pasienter som trenger andre behandlinger enn difenhydramin (f.eks. prednison) for å behandle vedvarende/forverrede sykdom, vil bli avbrutt fra studien. Pasienter vil også få en epipen og opplært i bruken av den i henhold til American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI) retningslinjer for omalizumab.

Primært endepunkt Tiden til meningsfull endring i dagbokbaserte kliniske symptomer målt ved Urticaria Activity Score fra baseline (Wk -7 til Dag -1) til datoen da en MID (5 poeng endring i ukentlig UAS 7) eller oppnåelse av > 50 % reduksjon i daglig symptomscore i 3 dager hvis i den første uken. UAS-poengsummen, som er summen av pruritus og elveblest, vil bli brukt til å beregne UAS7. UAS7-poengsummen oppnådd 1 uke før randomisering vil bli brukt som baseline.

Sekundære endepunkter

Endring i den ukentlige pruritus-skåren fra baseline til 12. uke i behandlingsperioden. Pruritus-skåren vil bli målt to ganger daglig (f.m. og p.m.), på en skala fra 0 (ingen) til 3 (intens). Den ukentlige pruritus-skåren er summen av gjennomsnittlig daglig pruritus-score over de siste 7 dagene.

Endring i den ukentlige poengsummen for antall elveblest fra baseline til 12. uke i behandlingsperioden. Antall elveblest måles to ganger daglig (a.m. og pm), på en skala fra 0 (ingen) til 3 (> 12 elveblest, se nedenfor). Den ukentlige poengsummen for antall elveblest er summen av gjennomsnittlig daglig poengsum over de siste 7 dagene.

Endring i mengde redningsmedisin (difenhydramin 25 mg) fra baseline til 12. uke i behandlingsperioden ved å bruke spørsmålet om redningsmedisinbruk i pasientdagboken.

Endring i SKINDEX29 (instrument for livskvalitetsundersøkelse med 29 spørsmål) på en 5-punkts Likert-skala. Det vil bli gitt ved baseline og igjen etter 90 dager.

Utforskende endepunkter

1. Basofil overflate IgE, FcεRI og Syk ved flowcytometri- Dag 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 og 90 dager
2. Dendritisk celleoverflate IgE, FcεRI -Dag 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 og 90 dager
3. Basophil anti-IgE, anti FcεRI, C5a, FMLP-mediert histaminfrigjøring sammen med følsomhetsmål- Dag 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 og 90 dager
4. Serumfrie IgE-mål (lagret serum) Dag 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 og 90 dager
5. Karakterisering av tilstedeværelse av serumautoantistoff tilstedeværelse ± Syk-hemmere -Dag 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 og 90 dager
6. Basofile tellinger ved manuell telling og histamininnhold i blodet - Dag 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 og 90 dager. Dette vil bestemme tilstedeværelse eller fravær av basopeni og identifisere personer for mRNA-profileringsstudier.
7. Basofil mRNA-profilering ved 3 tidspunkter (grunnlinje, meningsfulle kliniske endringer og 30 dager) hos utvalgte personer med tilstrekkelig antall basofile (>1,5 x 106/100 cc blod)
8. Antall IgE+, FcεRI+-celler i ikke-lesjonelle hudbiopsier på dag 0, 6, 90 for å overvåke hudmastceller samt MrgX2-reseptoruttrykket
9. Endring i sirkulerende leukocyttpopulasjonstall som er målrettet av omalizumab, slik som blodbasofiler, eosinofiler og lymfocytttellinger ved automatisert analyse (uke -3 til uke 12).