Rollen för immunglobulin E (IgE) bärande celler i kronisk idiopatisk urtikaria (CIU)

Huvudmål

Detta kommer att vara en studie av kinetiken för klinisk symtomlindring under behandling av patienter med CIU. Syftet är att fastställa om graden av klinisk remission överensstämmer med hastigheten som IgE-beroende funktioner av basofila förändringar eller mastcellsförändringar under behandlingen.

Sekundära mål

1. Basofil yta IgE, Fc epsilon Receptor I alfa (FcεRI) och Syk genom flödescytometri
2. Dendritiska cellytans IgE, FcεRI, fungerar
3. Basofil anti-IgE, anti FcεRI, C5a, N-Formylmetionyl-leucyl-fenylalanin (FMLP)-medierad histamin tillsammans med känslighetsmått
4. Serumfria IgE-mått
5. Karakterisering av närvaron av serumautoantikroppsnärvaro ± Syk-hämmare
6. Basofila uppräkningar
7. Basophil Messenger RNA (mRNA) profilerande baslinje vid 3 tidpunkter (baslinje, meningsfulla kliniska förändringar och 30 dagar)
8. För att bedöma hastigheten av IgE- och FcεRI-förändring i hudmastceller dag 0, 6, 90, via en liten stansbiopsi såväl som Mas-relaterad gpr Family Member X2 (MrgX2) receptoruttryck

Studera design

Detta är en fas IV-studie på en plats som kommer att undersöka blodceller eller vävnad från CIU-patienter som får öppen behandling med omalizumab med den nuvarande FDA-godkända dosen på 300 mg/månad i 12 veckor utöver standardbehandling med anti -histaminer. Resultat från de 3 fas III-studierna på CIU-patienter ger bevis för att en meningsfull förändring av symtomen är uppenbar efter 1-2 veckor. MID (Minimal Important Difference) uppnås av 70 % av patienterna med 2 veckor på flera bakgrundsläkemedel mot nässelfeber. Målet är att identifiera den IgE-bärande celltypen som är associerad med klinisk symptomförändring.

Studien kommer att omfatta 30 patienter och kommer att bestå av tre faser.

Screeningbesök (Vecka -3 till Vecka-2) - fastställa efterlevnad av dagbok och granska säkerhetslaboratorier.

Standardterapi Inkörning (vecka -2 till dag 0)

Öppen behandlingsperiod (dag 0 till vecka 12)

För att vara berättigade till screeningbesöket (vecka -1) måste ämnen:

1. Vara > 18 år
2. Har diagnosen måttlig till svår CIU, enligt definition av klåda och nässelutslag i > 3 dagar under en 7-dagarsperiod i > 6 veckor i följd trots behandling med H1 antihistamin:

Måste ha en icke-dagboksbaserad poäng för daglig urticariaaktivitet (UAS) ≥ 2 fastställd i öppenvården baserat på patientens tillstånd under 12 timmar före besöket; UAS är en sammansatt poäng av klåda (0-3) och antal nässelutslag (0-3) med ett maximalt värde på 6.

Detta krav kan uppfyllas antingen vid screeningbesök, inkörningsbesök (vecka -2) eller början av behandlingen (dag 0).

Måste ha varit på en godkänd dos av ett H1-antihistamin för CIU såsom loratadin 10 mg en gång om dagen eller motsvarande, i minst 7 dagar före screeningbesöket. Godkända medel inkluderar loratadin 10 qd, desloratadin 5 mg qd, fexofenadin 180 mg qd, cetirizin 10 mg qd eller levocetirizin 5 mg qd som läkemedel en gång dagligen vid den aktuella FDA-godkända dosen.

Måste vara villig att fylla i en patientdagbok två gånger dagligen för att fastställa patientens poäng för Urticaria Activity Score 7 (UAS7). UAS är en sammansatt dagboksinspelad poäng med numeriska svårighetsintensitetsklassificeringar (0 = ingen till 3 = intensiv) för 1) antalet vallar (bikupor); och 2) intensiteten av klådan (klåda). UAS7 är summan av de dagliga genomsnittliga UAS-poängen (genomsnitt av a.m. och pm) för 7 dagar. Det maximala UAS7-värdet är 42.

För att vara berättigad att påbörja inkörningsperioden (vecka -2 till dag 0), ska patienterna:

Måste förbli på en stabil dos av en enstaka H1-antihistamin vid godkänd dos (inte inklusive antihistaminräddningsmedicin) som fastställts vid screeningbesöket.

I slutet av den 12 veckor långa behandlingsperioden kommer försökspersonerna att ha ett sista besök för att samla in dagbok, blodprov, icke-lesional hudbiopsi och säkerhetsdata.

Alla patienter kommer att ges difenhydramin (25 mg po TID) som räddningsmedicin för lindring av klåda vid behov (till maximalt tre doser inom 24 timmar). Patienter som behöver andra behandlingar än difenhydramin (t.ex. prednison) för att behandla ihållande/förvärrade sjukdomar kommer att avbrytas från studien. Patienterna kommer också att få en epipen och utbildas i dess användning enligt American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI) riktlinjer för omalizumab.

Primärt slutpunkt Tiden till meningsfull förändring av dagboksbaserade kliniska symtom mätt med Urticaria Activity Score från baslinjen (Wk -7 till Dag -1) till det datum då en MID (5 poängs förändring i veckovis UAS 7) eller uppnående av > 50 % minskning av daglig symtompoäng under 3 dagar om den första veckan. UAS-poängen, som är summan av klåda och nässelutslag, kommer att användas för att beräkna UAS7. UAS7-poängen erhållen 1 vecka före randomisering kommer att användas som baslinje.

Sekundära slutpunkter

Förändring i veckovis klåda från baslinjen till den 12:e veckan under behandlingsperioden. Pruritus-poängen kommer att mätas två gånger dagligen (f.m. och p.m.), på en skala från 0 (ingen) till 3 (intensiv). Den veckovisa klådapoängen är summan av genomsnittliga dagliga klådapoäng under de föregående 7 dagarna.

Förändring av veckopoängen för antalet nässelutslag från baslinjen till den 12:e veckan under behandlingsperioden. Antalet bikupor mäts två gånger dagligen (f.m. och e.m.), på en skala från 0 (inga) till 3 (> 12 bikupor, se nedan). Veckopoängen för antalet bikupor är summan av de genomsnittliga dagliga poängen under de föregående 7 dagarna.

Ändring av mängden räddningsmedicin (difenhydramin 25 mg) från baslinjen till den 12:e veckan i behandlingsperioden med hjälp av frågan om räddningsmedicinanvändningen i patientens dagbok.

Förändring i SKINDEX29 (livskvalitetsundersökningsinstrument med 29 frågor) på en 5-gradig Likert-skala. Det kommer att ges vid baslinjen och igen efter 90 dagar.

Undersökande slutpunkter

1. Basofil yta IgE, FcεRI och Syk genom flödescytometri - Dag 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 och 90 dagar
2. Dendritisk cellyta IgE, FcεRI -Dag 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 och 90 dagar
3. Basofil anti-IgE, anti FcεRI, C5a, FMLP-medierad histaminfrisättning tillsammans med känslighetsmått- Dag 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 och 90 dagar
4. Serumfria IgE-mått (lagrat serum) Dag 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 och 90 dagar
5. Karakterisering av närvaro av serumautoantikroppsnärvaro ± Syk-hämmare -Dag 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 och 90 dagar
6. Basofila räkningar genom manuell räkning och histamininnehåll i blodet - Dag 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 och 90 dagar. Detta kommer att bestämma närvaron eller frånvaron av basopeni och identifiera försökspersoner för mRNA-profileringsstudier.
7. Basofil mRNA-profilering av baslinjen vid 3 tidpunkter (baslinje, betydelsefulla kliniska förändringar och 30 dagar) hos utvalda försökspersoner med tillräckligt antal basofila (>1,5 x 106/100 cc blod)
8. Antal IgE+-, FcεRI+-celler i icke-lesionala hudbiopsier dag 0, 6, 90 för att övervaka hudmastceller såväl som MrgX2-receptoruttrycket
9. Förändring i antalet cirkulerande leukocytpopulationer som riktas mot omalizumab, såsom blodbasofiler, eosinofiler och lymfocytantal genom automatiserad analys (vecka -3 till vecka 12).