Rol van immunoglobuline E (IgE) dragende cellen bij chronische idiopathische urticaria (CIU)

Hoofddoel

Dit zal een onderzoek zijn naar de kinetiek van klinische symptoomverlichting tijdens de behandeling van patiënten met CIU. Het doel is om te bepalen of de snelheid van klinische remissie overeenstemt met de snelheid waarmee IgE-afhankelijke functies van basofielen of mestcellen veranderen tijdens de behandeling.

Secundaire doelstellingen

1. Basofiel oppervlak IgE, Fc epsilon Receptor I alfa (FcεRI) en Syk door flowcytometrie
2. Dendritisch celoppervlak IgE, FcεRI, functies
3. Basofiel anti-IgE, anti FcεRI, C5a, N-formylmethionyl-leucyl-fenylalanine (FMLP) gemedieerde histamine samen met gevoeligheidsmaatregelen
4. Serumvrije IgE-maatregelen
5. Karakterisering van de aanwezigheid van aanwezigheid van auto-antilichamen in serum ± Syk-remmers
6. Basofiele opsomming
7. Basophil Messenger RNA (mRNA) profilering baseline op 3 tijdstippen (baseline, betekenisvolle klinische veranderingen en 30 dagen)
8. Om de snelheid van IgE- en FcεRI-verandering in huidmestcellen op dag 0, 6, 90 te beoordelen, via een kleine ponsbiopsie en de Mas-Related gpr Family Member X2 (MrgX2) receptorexpressie

Ontwerp ontwerpen

Dit is een fase IV-studie op één locatie waarin bloedcellen of weefsel worden onderzocht die zijn verkregen van CIU-patiënten die een open-labelbehandeling krijgen met omalizumab in de huidige door de FDA goedgekeurde dosis van 300 mg/maand gedurende 12 weken naast de standaardtherapie met -histaminica. De resultaten van de 3 fase III-onderzoeken bij CIU-patiënten leveren het bewijs dat een significante verandering in de symptomen zichtbaar is na 1-2 weken. De MID (Minimal Important Difference) wordt door 70% van de patiënten bereikt na 2 weken op meerdere achtergrondgeneesmiddelen voor netelroos. Het doel is het identificeren van het IgE-dragende celtype geassocieerd met klinische symptoomverandering.

De studie zal 30 patiënten inschrijven en zal uit drie fasen bestaan.

Screeningsbezoek (week -3 tot week 2) - stel vast of het dagboek wordt nageleefd en bekijk de veiligheidslaboratoria.

Standaard therapie Run-in (week -2 tot dag 0)

Open-label behandelingsperiode (dag 0 tot week 12)

Om in aanmerking te komen voor het screeningbezoek (week -1), moeten proefpersonen:

1. > 18 jaar oud zijn
2. Een diagnose hebben van matige tot ernstige CIU, zoals gedefinieerd door jeuk en netelroos gedurende > 3 dagen in een periode van 7 dagen gedurende > 6 opeenvolgende weken ondanks behandeling met H1-antihistaminica:

Moet een niet-dagboekgebaseerde dagelijkse urticaria-activiteitsscore (UAS) -score ≥ 2 hebben, vastgesteld in de poliklinische setting op basis van de toestand van de patiënt gedurende 12 uur voorafgaand aan het bezoek; de UAS is een samengestelde score van pruritus (0-3) en aantal netelroos (0-3) met een maximale waarde van 6.

Aan deze vereiste kan worden voldaan tijdens het screeningbezoek, het inloopbezoek (week -2) of het begin van de behandeling (dag 0).

Moet een goedgekeurde dosis van een H1-antihistaminicum voor CIU hebben gehad, zoals loratadine 10 mg eenmaal daags of equivalent, gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek. Goedgekeurde middelen omvatten loratadine 10 qd, desloratadine 5 mg qd, fexofenadine 180 mg qd, cetirizine 10 mg qd of levocetirizine 5 mg qd als eenmaal daagse medicatie in de huidige door de FDA goedgekeurde dosis.

Moet bereid zijn om tweemaal daags een patiëntendagboek in te vullen om de Urticaria Activity Score 7 (UAS7)-score van de patiënt vast te stellen. De UAS is een samengestelde, in het dagboek geregistreerde score met numerieke ernstintensiteitsclassificaties (0 = geen tot 3 = intens) voor 1) het aantal netelroos (netelroos); en 2) de intensiteit van de jeuk (jeuk). De UAS7 is de som van de dagelijkse gemiddelde UAS-scores (gemiddelde van a.m. en p.m.) gedurende 7 dagen. De maximale UAS7-waarde is 42.

Om in aanmerking te komen voor de inloopperiode (week -2 tot dag 0), moeten de patiënten:

Moet op een stabiele dosis van een enkele H1-antihistaminicum blijven in de goedgekeurde dosis (exclusief antihistaminische noodmedicatie) zoals vastgesteld tijdens het screeningsbezoek.

Aan het einde van de behandelingsperiode van 12 weken zullen de proefpersonen voor het laatst een bezoek brengen aan een laatste bezoek om dagboek, bloedonderzoek, niet-laesie huidbiopsie en veiligheidsgegevens te verzamelen.

Alle patiënten krijgen difenhydramine (25 mg po driemaal daags) als reddingsmedicatie voor verlichting van jeuk naar behoefte (tot een maximum van drie doses in 24 uur). Patiënten die andere behandelingen nodig hebben dan difenhydramine (bijv. prednison) om aanhoudende/verergerende ziekte te behandelen, zullen uit het onderzoek worden gestaakt. Patiënten krijgen ook een epipen en worden getraind in het gebruik ervan volgens de richtlijnen van de American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI) voor omalizumab.

Primair eindpunt De tijd tot een betekenisvolle verandering in op het dagboek gebaseerde klinische symptomen zoals gemeten door de Urticaria Activity Score vanaf baseline (Wk -7 tot Dag -1) tot de datum waarop een MID (5 punten verandering in wekelijkse UAS 7) of het bereiken van > 50% vermindering van de dagelijkse symptoomscore gedurende 3 dagen indien in de eerste week. De UAS-score, de som van jeuk en netelroos, wordt gebruikt om de UAS7 te berekenen. De UAS7-score die 1 week voorafgaand aan randomisatie is verkregen, wordt gebruikt als basislijn.

Secundaire eindpunten

Verandering in de wekelijkse pruritusscore vanaf de uitgangswaarde tot de 12e week in de behandelperiode. De pruritusscore wordt tweemaal daags ('s ochtends en 's avonds) gemeten op een schaal van 0 (geen) tot 3 (intens). De wekelijkse pruritusscore is de som van de gemiddelde dagelijkse pruritusscores over de afgelopen 7 dagen.

Verandering in de wekelijkse score voor het aantal netelroos vanaf de basislijn tot de 12e week in de behandelperiode. Het aantal netelroos wordt tweemaal per dag gemeten ('s ochtends en 's avonds), op een schaal van 0 (geen) tot 3 (> 12 netelroos, zie hieronder). De wekelijkse score van het aantal kasten is de som van de gemiddelde dagelijkse scores over de afgelopen 7 dagen.

Verandering in de hoeveelheid noodmedicatie (difenhydramine 25 mg) vanaf de uitgangswaarde tot de 12e week in de behandelingsperiode met behulp van de vraag over het gebruik van noodmedicatie in het dagboek van de patiënt.

Verandering in SKINDEX29 (kwaliteit van leven enquête-instrument met 29 vragen) op een 5-punts Likertschaal. Het wordt gegeven bij aanvang en opnieuw na 90 dagen.

Verkennende eindpunten

1. Basofiel oppervlak IgE, FcεRI en Syk door flowcytometrie - Dag 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 en 90 dagen
2. Dendritisch celoppervlak IgE, FcεRI -Dag 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 en 90 dagen
3. Basofiel anti-IgE, anti FcεRI, C5a, FMLP-gemedieerde afgifte van histamine samen met gevoeligheidsmaatregelen Dag 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 en 90 dagen
4. Serumvrije IgE-metingen (bewaard serum) Dag 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 en 90 dagen
5. Karakterisering van aanwezigheid van aanwezigheid van auto-antilichaam in serum ± Syk-remmers -Dag 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 en 90 dagen
6. Basofielentelling door handmatige telling en histaminegehalte in het bloed - Dag 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 en 90 dagen. Dit zal de aan- of afwezigheid van basopenie bepalen en proefpersonen voor mRNA-profileringsonderzoeken identificeren.
7. Basofiel mRNA-profilering basislijn op 3 tijdstippen (basislijn, betekenisvolle klinische veranderingen en 30 dagen) bij geselecteerde personen met voldoende basofielenaantallen (>1,5x 106/100 cc bloed)
8. Aantallen IgE +, FcεRI + cellen in niet-laesie huidbiopten op dag 0, 6, 90 om huidmestcellen en de MrgX2-receptorexpressie te controleren
9. Verandering in aantallen circulerende leukocyten die het doelwit zijn van omalizumab, zoals bloedbasofielen, eosinofielen en lymfocytentellingen door geautomatiseerde analyse (week -3 tot week 12).