Ruolo delle cellule portatrici di immunoglobuline E (IgE) nell'orticaria cronica idiopatica (CIU)

Obiettivo primario

Questo sarà uno studio della cinetica del sollievo dai sintomi clinici durante il trattamento di pazienti con CIU. Lo scopo è determinare se il tasso di remissione clinica è concordante con il tasso di modifica delle funzioni IgE-dipendenti dei basofili o dei mastociti durante il trattamento.

Obiettivi secondari

1. Basophil surface IgE, Fc epsilon Receptor I alpha (FcεRI) e Syk mediante citometria a flusso
2. Cellule dendritiche di superficie IgE, FcεRI, funzioni
3. Basofili anti-IgE, anti FcεRI, C5a, istamina mediata da N-formilmetionil-leucil-fenilalanina (FMLP) insieme a misure di sensibilità
4. Misure di IgE libere nel siero
5. Caratterizzazione della presenza di presenza di autoanticorpi sierici ± inibitori di Syk
6. Enumerazione dei basofili
7. Basophil Messenger RNA (mRNA) profilo basale a 3 punti temporali (basale, cambiamenti clinici significativi e 30 giorni)
8. Per valutare il tasso di variazione di IgE e FcεRI nei mastociti cutanei ai giorni 0, 6, 90, tramite una piccola biopsia del punch e l'espressione del recettore del membro della famiglia gpr X2 (MrgX2) correlato a Mas

Progettazione dello studio

Si tratta di uno studio di Fase IV, in un unico centro, che esaminerà le cellule del sangue o i tessuti ottenuti da pazienti CIU che ricevono un trattamento in aperto con omalizumab all'attuale dose approvata dalla FDA di 300 mg/mese per 12 settimane in aggiunta alla terapia standard con anti -istamine. I risultati dei 3 studi di fase III nei pazienti CIU forniscono la prova che un cambiamento significativo dei sintomi è evidente a 1-2 settimane. Il MID (Minimal Important Difference) viene raggiunto dal 70% dei pazienti entro 2 settimane con più farmaci di base per l'orticaria. L'obiettivo è identificare il tipo di cellula portatrice di IgE associato al cambiamento dei sintomi clinici.

Lo studio arruolerà 30 pazienti e si articolerà in tre fasi.

Visita di screening (dalla settimana -3 alla settimana-2): stabilire la conformità con il diario e rivedere i laboratori di sicurezza.

Terapia standard Run-in (dalla settimana -2 al giorno 0)

Periodo di trattamento in aperto (dal giorno 0 alla settimana 12)

Per essere idonei alla visita di screening (Settimana -1), i soggetti devono:

1. Avere > 18 anni
2. Avere una diagnosi di CIU da moderata a grave, come definita da prurito e orticaria per > 3 giorni in un periodo di 7 giorni per > 6 settimane consecutive nonostante il trattamento con antistaminico H1:

Deve avere un punteggio di attività quotidiana dell'orticaria (UAS) non basato sul diario ≥ 2 stabilito in ambito ambulatoriale in base alle condizioni del paziente nelle 12 ore precedenti la visita; l'UAS è un punteggio composito di prurito (0-3) e numero di alveari (0-3) con un valore massimo di 6.

Questo requisito può essere soddisfatto alla visita di screening, alla visita di run-in (Settimana -2) o all'inizio del trattamento (Giorno 0).

Deve aver assunto una dose approvata di un antistaminico H1 per CIU come loratadina 10 mg una volta al giorno o equivalente, per almeno 7 giorni prima della visita di screening. Gli agenti approvati includono loratadina 10 mg qd, desloratadina 5 mg qd, fexofenadina 180 mg qd, cetirizina 10 mg qd o levocetirizina 5 mg qd come farmaci una volta al giorno all'attuale dose approvata dalla FDA.

Deve essere disposto a compilare un diario del paziente due volte al giorno per stabilire il punteggio UAS7 (Orticaria Activity Score 7) del paziente. L'UAS è un punteggio composito registrato nel diario con indici numerici di intensità della gravità (da 0 = nessuno a 3 = intenso) per 1) il numero di pomfi (orticaria); e 2) l'intensità del prurito (prurito). L'UAS7 è la somma dei punteggi UAS medi giornalieri (media di mattina e pomeriggio) per 7 giorni. Il valore UAS7 massimo è 42.

Per poter iniziare il periodo di rodaggio (dalla settimana -2 al giorno 0), i pazienti:

Deve mantenere una dose stabile di un singolo antistaminico H1 alla dose approvata (esclusi i farmaci antistaminici di salvataggio) come stabilito alla visita di screening.

Alla fine del periodo di trattamento di 12 settimane, i soggetti avranno l'ultima visita una visita finale per raccogliere diario, analisi del sangue, biopsia cutanea non lesionale e dati sulla sicurezza.

A tutti i pazienti verrà fornita difenidramina (25 mg PO TID) come farmaco di soccorso per alleviare il prurito in base alle necessità (fino a un massimo di tre dosi in 24 ore). I pazienti che richiedono trattamenti diversi dalla difenidramina (ad es. Prednisone) per il trattamento della malattia persistente/in peggioramento verranno interrotti dallo studio. Ai pazienti verrà inoltre fornito un epipen e addestrato al suo utilizzo secondo le linee guida dell'American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI) per omalizumab.

Endpoint primario Il tempo al cambiamento significativo dei sintomi clinici basati sul diario misurato dal punteggio di attività orticaria dal basale (settimana -7 al giorno -1) alla data in cui un MID (variazione di 5 punti nella UAS settimanale 7) o il raggiungimento di > Riduzione del 50% del punteggio giornaliero dei sintomi per 3 giorni se nella prima settimana. Il punteggio UAS, che è la somma di prurito e orticaria, verrà utilizzato per calcolare l'UAS7. Il punteggio UAS7 ottenuto 1 settimana prima della randomizzazione verrà utilizzato come riferimento.

Endpoint secondari

Variazione del punteggio del prurito settimanale dal basale alla 12a settimana del periodo di trattamento. Il punteggio del prurito verrà misurato due volte al giorno (mattina e pomeriggio), su una scala da 0 (nessuno) a 3 (intenso). Il punteggio del prurito settimanale è la somma dei punteggi giornalieri medi del prurito nei 7 giorni precedenti.

Modifica del punteggio settimanale per il numero di alveari dal basale alla 12a settimana del periodo di trattamento. Il numero di alveari viene misurato due volte al giorno (mattina e pomeriggio), su una scala da 0 (nessuno) a 3 (> 12 alveari, vedi sotto). Il punteggio settimanale del numero di alveari è la somma dei punteggi giornalieri medi dei 7 giorni precedenti.

Modifica della quantità di farmaco di soccorso (difenidramina 25 mg) dal basale alla 12a settimana nel periodo di trattamento utilizzando la domanda sull'uso del farmaco di soccorso nel diario del paziente.

Cambiamento in SKINDEX29 (strumento di indagine sulla qualità della vita con 29 domande) su scala Likert a 5 punti. Verrà somministrato al basale e di nuovo a 90 giorni.

Endpoint esplorativi

1. IgE di superficie basofila, FcεRI e Syk mediante citometria a flusso - Giorno 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 e 90 giorni
2. Superficie delle cellule dendritiche IgE, FcεRI -Giorno 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 e 90 giorni
3. Anti-IgE basofili, anti FcεRI, C5a, rilascio di istamina mediato da FMLP insieme a misure di sensibilità - Giorno 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 e 90 giorni
4. Misurazioni delle IgE libere nel siero (siero conservato) Giorno 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 e 90 giorni
5. Caratterizzazione della presenza di presenza di autoanticorpi sierici ± inibitori di Syk -Giorni 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 e 90 giorni
6. Conteggio dei basofili mediante conteggio manuale e contenuto di istamina nel sangue - Giorno 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 e 90 giorni. Ciò determinerà la presenza o l'assenza di basopenia e identificherà i soggetti per gli studi di profilazione dell'mRNA.
7. Basale del profilo dell'mRNA dei basofili a 3 punti temporali (basale, cambiamenti clinici significativi e 30 giorni) in soggetti selezionati con numero sufficiente di basofili (>1,5x 106/100 cc di sangue)
8. Numero di cellule IgE +, FcεRI + nelle biopsie cutanee non lesionali al giorno 0, 6, 90 per monitorare i mastociti cutanei e l'espressione del recettore MrgX2
9. Variazione dei numeri della popolazione di leucociti circolanti che sono presi di mira da omalizumab, come la conta dei basofili nel sangue, degli eosinofili e dei linfociti mediante analisi automatizzata (dalla settimana -3 alla settimana 12).