Role buněk nesoucích imunoglobulin E (IgE) u chronické idiopatické kopřivky (CIU)

Primární cíl

Půjde o studii kinetiky zmírnění klinických příznaků během léčby pacientů s CIU. Účelem je určit, zda je míra klinické remise v souladu s mírou IgE-dependentních funkcí změny bazofilů nebo změn žírných buněk během léčby.

Sekundární cíle

1. Basofilní povrchové IgE, Fc epsilon receptor I alfa (FcεRI) a Syk průtokovou cytometrií
2. Funkce povrchových IgE dendritických buněk, FcεRI
3. Basophil anti-IgE, anti FcεRI, C5a, N-formylmethionyl-leucyl-fenylalanin (FMLP) zprostředkovaný histamin spolu s měřením citlivosti
4. Měření volného IgE v séru
5. Charakterizace přítomnosti autoprotilátek v séru ± inhibitory Syk
6. Výčet bazofilů
7. Základní profilování Basophil Messenger RNA (mRNA) ve 3 časových bodech (výchozí stav, významné klinické změny a 30 dní)
8. K posouzení rychlosti změny IgE a FcεRI v kožních žírných buňkách v den 0, 6, 90 pomocí malé biopsie a také pomocí exprese receptoru Mas-Related gpr Family Member X2 (MrgX2)

Studovat design

Toto je studie fáze IV na jednom místě, která bude zkoumat krevní buňky nebo tkáň získané od pacientů s CIU, kteří dostávají otevřenou léčbu omalizumabem v současné dávce 300 mg/měsíc po dobu 12 týdnů schválené FDA kromě standardní léčby anti - histaminy. Výsledky ze 3 studií fáze III u pacientů s CIU poskytují důkaz, že významná změna symptomů je patrná po 1-2 týdnech. MID (minimální důležitý rozdíl) dosáhne 70 % pacientů do 2 týdnů na více základních léčivech na kopřivku. Cílem je identifikovat typ buněk nesoucích IgE spojený se změnou klinických příznaků.

Do studie bude zařazeno 30 pacientů a bude sestávat ze tří fází.

Screeningová návštěva (3. až 2. týden) – zjistěte soulad s deníkem a zkontrolujte bezpečnostní laboratoře.

Běžná standardní terapie (týden -2 až den 0)

Otevřené léčebné období (den 0 až týden 12)

Aby se subjekty mohly zúčastnit screeningové návštěvy (1. týden), musí:

1. Být starší 18 let
2. Mít diagnózu středně těžké až těžké CIU, jak je definováno svěděním a kopřivkou po dobu > 3 dnů v 7denním období po dobu > 6 po sobě jdoucích týdnů, navzdory léčbě antihistaminikem H1:

Musí mít denní skóre aktivity kopřivky (UAS) bez deníku ≥ ​​2 stanovené v ambulantním prostředí na základě stavu pacienta během 12 hodin před návštěvou; UAS je složené skóre svědění (0-3) a počtu včelstev (0-3) s maximální hodnotou 6.

Tento požadavek může být splněn buď při screeningové návštěvě, zaváděcí návštěvě (týden -2) nebo na začátku léčby (den 0).

Musí být na schválené dávce H1 antihistaminika pro CIU, jako je loratadin 10 mg jednou denně nebo ekvivalent, po dobu nejméně 7 dnů před screeningovou návštěvou. Mezi schválené látky patří loratadin 10 qd, desloratadin 5 mg qd, fexofenadin 180 mg qd, cetirizin 10 mg qd nebo levocetirizin 5 mg qd jako léky jednou denně v aktuální dávce schválené FDA.

Musíte být ochoten vyplnit pacientský deník dvakrát denně, aby bylo možné stanovit pacientovo skóre aktivity kopřivky 7 (UAS7). UAS je složené skóre zaznamenané v deníku s číselným hodnocením intenzity (0 = žádná až 3 = intenzivní) pro 1) počet kopřivek; a 2) intenzitu svědění (svědění). UAS7 je součet denních průměrných skóre UAS (průměr ráno a odpoledne) za 7 dní. Maximální hodnota UAS7 je 42.

Aby byli způsobilí zahájit zaváděcí období (týden -2 až den 0), pacienti:

Musí zůstat na stabilní dávce jednotlivého antihistaminika H1 ve schválené dávce (bez antihistaminické záchranné medikace), jak bylo stanoveno při screeningové návštěvě.

Na konci 12týdenního léčebného období budou mít subjekty poslední návštěvu a poslední návštěvu za účelem sběru deníku, krevního obrazu, biopsie kůže bez lézí a údajů o bezpečnosti.

Všem pacientům bude poskytnut difenhydramin (25 mg po TID) jako záchranná medikace pro zmírnění svědění podle potřeby (maximálně tři dávky za 24 hodin). Pacienti, kteří vyžadují jinou léčbu než difenhydramin (např. prednison) k léčbě přetrvávajícího/zhoršujícího se onemocnění, budou ze studie vyřazeni. Pacientům bude také poskytnut epipen a vyškoleni v jeho používání podle pokynů Americké akademie pro alergii, astma a imunologii (AAAAI) pro omalizumab.

Primární koncový bod Čas do významné změny klinických příznaků založených na deníku měřený skóre aktivity kopřivky od výchozího stavu (Wk -7 až Den -1) do data, kdy MID (změna 5 bodů v týdenní UAS 7) nebo dosažení > 50% snížení denního skóre symptomů po dobu 3 dnů, pokud v prvním týdnu. K výpočtu UAS7 se použije skóre UAS, což je součet svědění a kopřivky. Skóre UAS7 získané 1 týden před randomizací bude použito jako výchozí hodnota.

Sekundární koncové body

Změna týdenního skóre pruritu od výchozí hodnoty do 12. týdne v období léčby. Skóre pruritu se bude měřit dvakrát denně (odpoledne a odpoledne), na stupnici od 0 (žádné) do 3 (intenzivní). Týdenní skóre svědění je součet průměrných denních skóre svědění za předchozích 7 dní.

Změna týdenního skóre pro počet kopřivek od výchozího stavu do 12. týdne v období léčby. Počet včelstev se měří dvakrát denně (odpoledne a odpoledne), na stupnici od 0 (žádné) do 3 (> 12 včelstev, viz níže). Týdenní skóre počtu včelstev je součtem průměrných denních skóre za předchozích 7 dní.

Změna množství záchranné medikace (difenhydramin 25 mg) od výchozího stavu do 12. týdne v léčebném období pomocí otázky na použití záchranné medikace v deníku pacienta.

Změna SKINDEX29 (nástroj pro průzkum kvality života s 29 otázkami) na 5bodové Likertově škále. Bude podáván na začátku a znovu po 90 dnech.

Průzkumné koncové body

1. Basofilní povrchové IgE, FcεRI a Syk průtokovou cytometrií – den 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 a 90 dnů
2. Dendritické buněčné povrchové IgE, FcεRI - den 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 a 90 dnů
3. Basophil anti-IgE, anti FcεRI, C5a, FMLP zprostředkované uvolňování histaminu spolu s měřením citlivosti - den 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 a 90 dnů
4. Měření IgE bez séra (uložené sérum) Den 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 a 90 dnů
5. Charakterizace přítomnosti autoprotilátek v séru ± Syk inhibitory - Den 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 a 90 dnů
6. Stanovení bazofilů ručním počítáním a obsah histaminu v krvi - Den 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 a 90 dnů. To určí přítomnost nebo nepřítomnost basopenie a identifikuje subjekty pro studie profilování mRNA.
7. Základní linie profilování bazofilní mRNA ve 3 časových bodech (výchozí hodnota, významné klinické změny a 30 dní) u vybraných subjektů s dostatečným počtem bazofilů (>1,5x 106/100 cc krve)
8. Počty IgE +, FcεRI + buněk v nelézních kožních biopsiích v den 0, 6, 90 pro monitorování kožních žírných buněk a také exprese MrgX2 receptoru
9. Změna počtu cirkulujících leukocytů, na které se omalizumab zaměřuje, jako jsou počty bazofilů, eozinofilů a lymfocytů v krvi pomocí automatizované analýzy (týden -3 až týden 12).