Rola komórek łożyskowych immunoglobuliny E (IgE) w przewlekłej pokrzywce idiopatycznej (CIU)

Podstawowy cel

Będzie to badanie kinetyki łagodzenia objawów klinicznych podczas leczenia pacjentów z CIU. Celem jest określenie, czy tempo remisji klinicznej jest zgodne z tempem zmian zależnych od IgE funkcji bazofilów lub zmian komórek tucznych podczas leczenia.

Cele drugorzędne

1. Bazofilowe IgE powierzchniowe, Fc epsilon Receptor I alfa (FcεRI) i Syk za pomocą cytometrii przepływowej
2. Powierzchnia komórki dendrytycznej IgE, FcεRI, funkcje
3. Bazofilowe anty-IgE, anty FcεRI, C5a, N-Formylomethionylo-leucylo-fenyloalanina (FMLP) histamina, w której pośredniczy histamina wraz z pomiarami wrażliwości
4. Pomiary IgE bez surowicy
5. Charakterystyka obecności obecności autoprzeciwciał w surowicy ± inhibitory Syk
6. Liczenie bazofilów
7. Bazofil Messenger RNA (mRNA) profilowanie linii bazowej w 3 punktach czasowych (linia wyjściowa, znaczące zmiany kliniczne i 30 dni)
8. Ocena tempa zmian IgE i FcεRI w komórkach tucznych skóry w dniach 0, 6, 90 za pomocą małej biopsji stemplowej oraz ekspresji receptora X2 członka rodziny gpr związanego z Mas (MrgX2)

Projekt badania

Jest to jednoośrodkowe badanie fazy IV, w którym zbadane zostaną krwinki lub tkanki uzyskane od pacjentów z CIU otrzymujących otwarte leczenie omalizumabem w aktualnej zatwierdzonej przez FDA dawce 300 mg/miesiąc przez 12 tygodni jako dodatek do standardowej terapii antygenami -histaminy. Wyniki 3 badań fazy III u pacjentów z CIU dostarczają dowodów na to, że po 1-2 tygodniach widoczna jest znacząca zmiana objawów. MID (minimalna istotna różnica) jest osiągana przez 70% pacjentów w ciągu 2 tygodni stosowania wielu leków podstawowych na pokrzywkę. Celem jest zidentyfikowanie typu komórek niosących IgE związanych ze zmianą objawów klinicznych.

Badanie obejmie 30 pacjentów i będzie składało się z trzech faz.

Wizyta przesiewowa (Tydzień -3 do Tygodnia -2) - ustal zgodność z dziennikiem i przejrzyj laboratoria bezpieczeństwa.

Terapia standardowa Rozpoczęcie (tydzień -2 do dnia 0)

Okres leczenia metodą otwartej próby (od dnia 0 do tygodnia 12)

Aby kwalifikować się na wizytę przesiewową (Tydzień -1), badani muszą:

1. Mieć > 18 lat
2. Rozpoznanie CIU o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, zdefiniowanego jako świąd i pokrzywka utrzymujące się > 3 dni w okresie 7 dni przez > 6 kolejnych tygodni pomimo leczenia lekiem przeciwhistaminowym H1:

Musi mieć dzienny wskaźnik aktywności pokrzywki (UAS) niezwiązany z dziennikiem ≥ 2 ustalony w warunkach ambulatoryjnych na podstawie stanu pacjenta w ciągu 12 godzin przed wizytą; UAS to złożony wynik świądu (0-3) i liczby pokrzywek (0-3) o maksymalnej wartości 6.

Wymóg ten można spełnić podczas wizyty przesiewowej, wizyty wstępnej (tydzień -2) lub na początku leczenia (dzień 0).

Musi być na zatwierdzonej dawce leku przeciwhistaminowego H1 dla CIU, takiej jak loratadyna 10 mg raz dziennie lub równoważnej, przez co najmniej 7 dni przed wizytą przesiewową. Zatwierdzone środki obejmują loratadynę 10 qd, desloratadynę 5 mg qd, feksofenadynę 180 mg qd, cetyryzynę 10 mg qd lub lewocetyryzynę 5 mg qd jako leki raz dziennie w aktualnej dawce zatwierdzonej przez FDA.

Musi być gotowy do wypełniania dzienniczka pacjenta dwa razy dziennie w celu ustalenia punktacji pacjenta w skali aktywności pokrzywki 7 (UAS7). UAS to złożona ocena zapisana w dzienniku z numerycznymi ocenami intensywności (0 = brak do 3 = intensywna) dla 1) liczby bąbli (pokrzywki); oraz 2) intensywność świądu (swędzenia). UAS7 to suma dziennych średnich wyników UAS (średnia z godzin przedpołudniowych i popołudniowych) z 7 dni. Maksymalna wartość UAS7 to 42.

Aby kwalifikować się do rozpoczęcia okresu docierania (tydzień -2 do dnia 0), pacjenci:

Musi pozostać na stałej dawce pojedynczego leku przeciwhistaminowego H1 w zatwierdzonej dawce (z wyłączeniem doraźnego leku przeciwhistaminowego), ustalonej podczas wizyty przesiewowej.

Pod koniec 12-tygodniowego okresu leczenia pacjenci będą mieli ostatnią wizytę, wizytę końcową w celu zebrania dziennika, badań krwi, biopsji skóry bez zmian chorobowych i danych dotyczących bezpieczeństwa.

Wszyscy pacjenci otrzymają difenhydraminę (25 mg doustnie trzy razy na dobę) jako lek ratunkowy w celu złagodzenia świądu w razie potrzeby (maksymalnie trzy dawki w ciągu 24 godzin). Pacjenci, którzy wymagają leczenia innego niż difenhydramina (np. prednizon) w celu leczenia uporczywej/pogarszającej się choroby, zostaną wycofani z badania. Pacjenci otrzymają również epipen i zostaną przeszkoleni w jego stosowaniu zgodnie z wytycznymi Amerykańskiej Akademii Alergii, Astmy i Immunologii (AAAAI) dotyczącymi omalizumabu.

Pierwszorzędowy punkt końcowy Czas do znaczącej zmiany objawów klinicznych na podstawie dzienniczka, mierzony za pomocą Punktacji Aktywności Pokrzywki od wartości początkowej (tydzień -7 do dnia -1) do dnia, w którym MID (zmiana o 5 punktów w cotygodniowym UAS 7) lub osiągnięcie > 50% zmniejszenie dziennej punktacji objawów przez 3 dni, jeśli w pierwszym tygodniu. Wynik UAS, będący sumą świądu i pokrzywki, zostanie wykorzystany do obliczenia UAS7. Punktacja UAS7 uzyskana 1 tydzień przed randomizacją zostanie wykorzystana jako punkt odniesienia.

drugorzędowe punkty końcowe

Zmiana tygodniowej oceny świądu od wartości wyjściowej do 12. tygodnia okresu leczenia. Ocena świądu będzie mierzona dwa razy dziennie (przed południem i po południu), w skali od 0 (brak) do 3 (intensywny). Tygodniowy wynik świądu to suma średnich dziennych wyników świądu z ostatnich 7 dni.

Zmiana tygodniowego wyniku liczby pokrzywek od wartości wyjściowej do 12. tygodnia okresu leczenia. Liczbę uli mierzy się dwa razy dziennie (przed południem i po południu), w skali od 0 (brak) do 3 (> 12 uli, patrz poniżej). Tygodniowy wynik liczby uli jest sumą średnich dziennych wyników z ostatnich 7 dni.

Zmiana dawki leku doraźnego (difenhydramina 25 mg) od stanu początkowego do 12 tygodnia okresu leczenia z wykorzystaniem pytania o zastosowanie leku doraźnego w dzienniczku pacjenta.

Zmiana w SKINDEX29 (narzędzie do badania jakości życia z 29 pytaniami) na 5-stopniowej skali Likerta. Zostanie podany na początku badania i ponownie po 90 dniach.

Eksploracyjne punkty końcowe

1. Bazofilowe powierzchniowe IgE, FcεRI i Syk za pomocą cytometrii przepływowej - dzień 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 i 90 dni
2. Powierzchnia komórki dendrytycznej IgE, FcεRI - Dzień 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 i 90 dzień
3. Uwalnianie histaminy za pośrednictwem bazofilów anty-IgE, anty FcεRI, C5a, FMLP wraz z pomiarami wrażliwości - dzień 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 i 90 dni
4. Pomiary IgE bez surowicy (surowica przechowywana) Dzień 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 i 90 dni
5. Charakterystyka obecności autoprzeciwciał w surowicy ± Inhibitory Syk -Dzień 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 i 90 dzień
6. Liczenie bazofilów metodą ręcznego liczenia i zawartości histaminy we krwi - Dzień 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 i 90 dni. Pozwoli to określić obecność lub brak bazopenii i zidentyfikować osoby do badań profilowania mRNA.
7. Linia bazowa profilowania mRNA bazofilów w 3 punktach czasowych (linia podstawowa, znaczące zmiany kliniczne i 30 dni) u wybranych osób z wystarczającą liczbą bazofilów (>1,5 x 106/100 cm3 krwi)
8. Liczby komórek IgE +, FcεRI + w biopsjach skóry bez uszkodzeń w dniu 0, 6, 90 w celu monitorowania komórek tucznych skóry oraz ekspresji receptora MrgX2
9. Zmiana liczby krążących leukocytów, na które oddziałuje omalizumab, takich jak liczba bazofilów we krwi, eozynofili i limfocytów, w analizie automatycznej (od tygodnia -3 do tygodnia 12).