Rolle af immunglobulin E (IgE)-bærende celler i kronisk idiopatisk nældefeber (CIU)

Primært mål

Dette vil være en undersøgelse af kinetikken af ​​klinisk symptomlindring under behandling af patienter med CIU. Formålet er at bestemme, om hastigheden af ​​klinisk remission er i overensstemmelse med hastigheden, som IgE-afhængige funktioner af basofile ændringer eller mastcelleændringer under behandlingen.

Sekundære mål

1. Basofil overflade IgE, Fc epsilon Receptor I alpha (FcεRI) og Syk ved flowcytometri
2. Dendritisk celleoverflade IgE, FcεRI, funktioner
3. Basophil anti-IgE, anti FcεRI, C5a, N-Formylmethionyl-leucyl-phenylalanin (FMLP) medieret histamin sammen med følsomhedsmål
4. Serumfrie IgE-mål
5. Karakterisering af tilstedeværelse af serumautoantistoftilstedeværelse ± Syk-hæmmere
6. Basofile optælling
7. Basophil Messenger RNA (mRNA) profilering af baseline på 3 tidspunkter (baseline, meningsfulde kliniske ændringer og 30 dage)
8. For at vurdere hastigheden af ​​IgE- og FcεRI-ændring i hudmastceller på dag 0, 6, 90 via en lille punch-biopsi såvel som Mas-relateret gpr Family Member X2 (MrgX2) receptorekspression

Studere design

Dette er et fase IV, enkeltstedsstudie, der vil undersøge blodceller eller væv opnået fra CIU-patienter, der modtager åben-label behandling med omalizumab ved den nuværende FDA-godkendte dosis på 300 mg/måned i 12 uger ud over standardbehandling med anti -histaminer. Resultater fra de 3 fase III-studier med CIU-patienter viser, at en meningsfuld ændring i symptomer er synlig efter 1-2 uger. MID (Minimal Important Difference) opnås af 70 % af patienterne med 2 uger på flere baggrundslægemidler til nældefeber. Målet er at identificere den IgE-bærende celletype, der er forbundet med klinisk symptomændring.

Studiet vil omfatte 30 patienter og vil bestå af tre faser.

Screeningbesøg (Uge -3 til Uge-2) - etablere overholdelse af dagbog og gennemgå sikkerhedslaboratorier.

Standardterapi indkøring (uge -2 til dag 0)

Åbent behandlingsperiode (dag 0 til uge 12)

For at være berettiget til screeningsbesøget (uge -1) skal forsøgspersoner:

1. være > 18 år
2. Har en diagnose af moderat til svær CIU, som defineret ved pruritus og nældefeber i > 3 dage i en 7-dages periode i > 6 på hinanden følgende uger på trods af behandling med H1 antihistamin:

Skal have en ikke-dagbogsbaseret score for daglig nældefeberaktivitet (UAS) ≥ 2 etableret i ambulatoriet baseret på patientens tilstand over 12 timer før besøget; UAS er en sammensat score af pruritus (0-3) og antal nældefeber (0-3) med en maksimal værdi på 6.

Dette krav kan opfyldes enten ved screeningsbesøg, indkøringsbesøg (Uge -2) eller begyndelsen af ​​behandlingen (dag 0).

Skal have været på en godkendt dosis af en H1-antihistamin til CIU såsom loratadin 10 mg én gang dagligt eller tilsvarende, i mindst 7 dage før screeningsbesøget. Godkendte midler omfatter loratadin 10 qd, desloratadin 5 mg qd, fexofenadin 180 mg qd, cetirizin 10 mg qd eller levocetirizin 5 mg qd som én gang daglig medicin ved den nuværende FDA-godkendte dosis.

Skal være villig til at udfylde en patientdagbog to gange dagligt for at fastslå patientens urticaria Activity Score 7 (UAS7) score. UAS er en sammensat dagbogsregistreret score med numeriske intensitetsklassificeringer (0 = ingen til 3 = intens) for 1) antallet af hvaler (bistader); og 2) intensiteten af ​​pruritus (kløe). UAS7 er summen af ​​de daglige gennemsnitlige UAS-scores (gennemsnit af a.m. og pm) for 7 dage. Den maksimale UAS7-værdi er 42.

For at være berettiget til at begynde indkøringsperioden (uge -2 til dag 0), skal patienterne:

Skal forblive på en stabil dosis af en enkelt H1-antihistamin i godkendt dosis (ikke inklusive antihistamin-redningsmedicin) som fastsat ved screeningsbesøget.

Ved afslutningen af ​​den 12-ugers behandlingsperiode vil forsøgspersonerne have sidste besøg et sidste besøg for at indsamle dagbog, blodprøver, ikke-læsional hudbiopsi og sikkerhedsdata.

Alle patienter vil blive udleveret diphenhydramin (25 mg po TID) som redningsmedicin til lindring af kløe efter behov (op til maksimalt tre doser på 24 timer). Patienter, der har behov for andre behandlinger end diphenhydramin (f.eks. prednison) for at behandle vedvarende/forværrede sygdom, vil blive afbrudt fra undersøgelsen. Patienterne vil også få udleveret en epipen og trænet i dens brug i henhold til American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI) retningslinjer for omalizumab.

Primært endepunkt Tiden til meningsfuld ændring i dagbogsbaserede kliniske symptomer målt ved Urticaria Activity Score fra baseline (Wk -7 til Dag -1) til den dato, hvor en MID (5 point ændring i ugentlig UAS 7) eller opnåelse af > 50 % reduktion i den daglige symptomscore i 3 dage, hvis i den første uge. UAS-score, som er summen af ​​pruritus og nældefeber, vil blive brugt til at beregne UAS7. UAS7-score opnået 1 uge før randomisering vil blive brugt som baseline.

Sekundære endepunkter

Ændring i den ugentlige pruritus-score fra baseline til 12. uge i behandlingsperioden. Pruritus-score vil blive målt to gange dagligt (f.m. og s.m.) på en skala fra 0 (ingen) til 3 (intens). Den ugentlige pruritus-score er summen af ​​den gennemsnitlige daglige pruritus-score over de foregående 7 dage.

Ændring i den ugentlige score for antallet af nældefeber fra baseline til den 12. uge i behandlingsperioden. Antallet af nældefeber måles to gange dagligt (f.m. og p.m.), på en skala fra 0 (ingen) til 3 (> 12 nældefeber, se nedenfor). Den ugentlige score for antallet af bistader er summen af ​​den gennemsnitlige daglige score over de foregående 7 dage.

Ændring i mængden af ​​redningsmedicin (diphenhydramin 25 mg) fra baseline til 12. uge i behandlingsperioden vha. spørgsmålet om redningsmedicinbrugen i patientdagbogen.

Ændring i SKINDEX29 (livskvalitetsundersøgelsesinstrument med 29 spørgsmål) på en 5-punkts Likert-skala. Det vil blive givet ved baseline og igen efter 90 dage.

Udforskende endepunkter

1. Basofil overflade IgE, FcεRI og Syk ved flowcytometri - Dag 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 og 90 dage
2. Dendritisk celleoverflade IgE, FcεRI -Dag 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 og 90 dage
3. Basophil anti-IgE, anti FcεRI, C5a, FMLP medieret histaminfrigivelse sammen med følsomhedsmålinger - Dag 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 og 90 dage
4. Serumfri IgE måler (opbevaret serum) Dag 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 og 90 dage
5. Karakterisering af tilstedeværelse af serumautoantistof tilstedeværelse ± Syk-hæmmere -Dag 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 og 90 dage
6. Basofile optælling ved manuel tælling og blodets histaminindhold - Dag 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 og 90 dage. Dette vil bestemme tilstedeværelsen eller fraværet af basopeni og identificere emner til mRNA-profileringsundersøgelser.
7. Basophil mRNA profilering baseline på 3 tidspunkter (baseline, meningsfulde kliniske ændringer og 30 dage) hos udvalgte forsøgspersoner med tilstrækkeligt basofile antal (>1,5 x 106/100 cc blod)
8. Antal IgE+-, FcεRI+-celler i ikke-læsionelle hudbiopsier på dag 0, 6, 90 for at overvåge hudmastceller såvel som MrgX2-receptorekspressionen
9. Ændring i antallet af cirkulerende leukocytpopulationer, som er målrettet af omalizumab, såsom blodbasofile, eosinofile og lymfocyttal ved automatiseret analyse (uge -3 til uge 12).