Papel das células portadoras de imunoglobulina E (IgE) na urticária idiopática crônica (UIC)

Objetivo primário

Este será um estudo da cinética de alívio dos sintomas clínicos durante o tratamento de pacientes com UIC. O objetivo é determinar se a taxa de remissão clínica é concordante com a taxa de alterações de basófilos ou mastócitos dependentes de IgE durante o tratamento.

Objetivos Secundários

1. Basófilo IgE de superfície, Fc epsilon Receptor I alfa (FcεRI) e Syk por citometria de fluxo
2. IgE de superfície de células dendríticas, FcεRI, funções
3. Basófilo anti-IgE, anti FcεRI, C5a, histamina mediada por N-formilmetionil-leucil-fenilalanina (FMLP) juntamente com medidas de sensibilidade
4. Medidas de IgE livre de soro
5. Caracterização da presença de presença de autoanticorpo sérico ± inibidores de Syk
6. enumeração de basófilos
7. Basófilo Mensageiro RNA (mRNA) linha de base do perfil em 3 pontos de tempo (linha de base, alterações clínicas significativas e 30 dias)
8. Para avaliar a taxa de alteração de IgE e FcεRI em mastócitos da pele nos dias 0, 6, 90, por meio de uma pequena biópsia por punção, bem como a expressão do receptor Mas-Related gpr Family Member X2 (MrgX2)

Design de estudo

Este é um estudo de Fase IV, em um único local, que examinará células sanguíneas ou tecidos obtidos de pacientes UIC recebendo tratamento aberto com omalizumabe na dose atual aprovada pela FDA de 300 mg/mês por 12 semanas, além da terapia padrão com anti -histaminas. Os resultados dos 3 estudos de Fase III em pacientes de UCI fornecem evidências de que uma mudança significativa nos sintomas é aparente em 1-2 semanas. O MID (Diferença Mínima Importante) é alcançado por 70% dos pacientes em 2 semanas com vários medicamentos de base para urticária. O objetivo é identificar o tipo de célula portadora de IgE associada à alteração dos sintomas clínicos.

O estudo envolverá 30 pacientes e será composto de três fases.

Visita de Triagem (Semana -3 a Semana-2) - estabelecer conformidade com o diário e revisar os laboratórios de segurança.

Terapia padrão Run-in (Semana -2 ao Dia 0)

Período de tratamento aberto (dia 0 a semana 12)

Para ser elegível na visita de triagem (Semana -1), os indivíduos devem:

1. Ter > 18 anos
2. Tem diagnóstico de UIC moderada a grave, definida por prurido e urticária por > 3 dias em um período de 7 dias por > 6 semanas consecutivas, apesar do tratamento com anti-histamínico H1:

Deve ter uma pontuação diária de atividade de urticária (UAS) não baseada em diário ≥ 2 estabelecida no ambiente ambulatorial com base na condição do paciente mais de 12 horas antes da consulta; o UAS é uma pontuação composta de prurido (0-3) e número de urticária (0-3) com um valor máximo de 6.

Este requisito pode ser atendido na visita de triagem, na visita inicial (Semana -2) ou no início do tratamento (Dia 0).

Deve ter tomado uma dose aprovada de um anti-histamínico H1 para CIU, como loratadina 10 mg uma vez ao dia ou equivalente, por pelo menos 7 dias antes da consulta de triagem. Agentes aprovados incluem loratadina 10 qd, desloratadina 5 mg qd, fexofenadina 180 mg qd, cetirizina 10 mg qd ou levocetirizina 5 mg qd como medicamentos uma vez ao dia na dose atual aprovada pela FDA.

Deve estar disposto a preencher um diário do paciente duas vezes ao dia para estabelecer a pontuação 7 do escore de atividade de urticária (UAS7) do paciente. A UAS é uma pontuação composta registrada em diário com classificações numéricas de intensidade de gravidade (0 = nenhuma a 3 = intensa) para 1) o número de pápulas (urticárias); e 2) a intensidade do prurido (coceira). O UAS7 é a soma das pontuações médias diárias do UAS (média de a.m. e p.m.) durante 7 dias. O valor UAS7 máximo é 42.

Para serem elegíveis para iniciar o período inicial (Semana -2 ao Dia 0), os pacientes:

Deve permanecer em dose estável de um único anti-histamínico H1 na dose aprovada (não incluindo medicação de resgate anti-histamínico) conforme estabelecido na visita de triagem.

No final do período de tratamento de 12 semanas, os indivíduos terão uma última visita para coletar diário, exames de sangue, biópsia de pele não lesiva e dados de segurança.

Todos os pacientes receberão difenidramina (25 mg VO TID) como medicação de resgate para alívio do prurido conforme a necessidade (até um máximo de três doses em 24 horas). Os pacientes que necessitam de tratamentos diferentes da difenidramina (por exemplo, prednisona) para tratar a doença persistente/agravada serão descontinuados do estudo. Os pacientes também receberão um epipen e serão treinados em seu uso de acordo com as diretrizes da Academia Americana de Alergia, Asma e Imunologia (AAAAI) para omalizumabe.

Desfecho primário O tempo para uma mudança significativa nos sintomas clínicos baseados no diário, conforme medido pelo Urticaria Activity Score desde o início (Sem -7 ao Dia -1) até a data em que um MID (alteração de 5 pontos na UAS semanal) ou realização de > Redução de 50% no escore diário de sintomas por 3 dias se na primeira semana. A pontuação UAS, que é a soma de prurido e urticária, será usada para calcular a UAS7. A pontuação UAS7 obtida 1 semana antes da randomização será usada como linha de base.

Pontos finais secundários

Mudança na pontuação semanal de prurido desde o início até a 12ª semana no período de tratamento. A pontuação do prurido será medida duas vezes ao dia (manhã e tarde), em uma escala de 0 (nenhum) a 3 (intenso). A pontuação semanal de prurido é a soma das pontuações médias diárias de prurido nos 7 dias anteriores.

Mudança na pontuação semanal para o número de urticárias desde a linha de base até a 12ª semana no período de tratamento. O número de colmeias é medido duas vezes ao dia (manhã e tarde), em uma escala de 0 (nenhuma) a 3 (> 12 colmeias, veja abaixo). A pontuação semanal do número de colmeias é a soma das pontuações médias diárias nos 7 dias anteriores.

Mudança na quantidade de medicação de resgate (difenidramina 25 mg) desde o início até a 12ª semana do período de tratamento por meio da pergunta sobre o uso de medicação de resgate no diário do paciente.

Mudança no SKINDEX29 (instrumento de pesquisa de qualidade de vida com 29 questões) em uma escala Likert de 5 pontos. Será administrado no início e novamente em 90 dias.

Pontos finais exploratórios

1. Superfície de basófilos IgE, FcεRI e Syk por citometria de fluxo - Dia 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 e 90 dias
2. Superfície de células dendríticas IgE, FcεRI -Dia 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 e 90 dias
3. Anti-IgE basófilo, anti FcεRI, C5a, liberação de histamina mediada por FMLP juntamente com medidas de sensibilidade - Dia 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 e 90 dias
4. Medidas de IgE livre de soro (soro armazenado) Dia 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 e 90 dias
5. Caracterização da presença de presença de autoanticorpo sérico ± inibidores de Syk - Dia 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 e 90 dias
6. Contagem de basófilos por contagem manual e conteúdo de histamina no sangue - Dia 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 e 90 dias. Isso determinará a presença ou ausência de basopenia e identificará assuntos para estudos de perfis de mRNA.
7. Linha de base do perfil de mRNA de basófilos em 3 pontos de tempo (linha de base, alterações clínicas significativas e 30 dias) em indivíduos selecionados com número suficiente de basófilos (>1,5x 106/100 cc de sangue)
8. Números de células IgE +, FcεRI + em biópsias de pele não lesais nos dias 0, 6 e 90 para monitorar os mastócitos da pele, bem como a expressão do receptor MrgX2
9. Alteração nos números da população de leucócitos circulantes que são visados ​​pelo omalizumabe, como contagens de basófilos, eosinófilos e linfócitos no sangue por análise automatizada (semana -3 a semana 12).