Роль клеток, несущих иммуноглобулин Е (IgE), при хронической идиопатической крапивнице (ХИУ)

Основная цель

Это будет исследование кинетики облегчения клинических симптомов во время лечения пациентов с ХНН. Цель состоит в том, чтобы определить, соответствует ли скорость клинической ремиссии скорости изменения IgE-зависимых функций базофилов или тучных клеток во время лечения.

Второстепенные цели

1. Поверхностный IgE базофилов, Fc-эпсилон-рецептор I альфа (FcεRI) и Syk по данным проточной цитометрии
2. IgE поверхности дендритных клеток, FcεRI, функции
3. Базофильные анти-IgE, анти-FcεRI, C5a, N-формилметионил-лейцил-фенилаланин (FMLP), опосредованные гистамином, наряду с мерами чувствительности
4. Показатели свободного IgE в сыворотке
5. Характеристика присутствия аутоантител в сыворотке ± ингибиторы Syk
6. Подсчет базофилов
7. Профилирование основной РНК базофилов (мРНК) в 3 временных точках (исходный уровень, значимые клинические изменения и 30 дней)
8. Оценить скорость изменения IgE и FcεRI в тучных клетках кожи на 0, 6, 90 день с помощью небольшой пункционной биопсии, а также экспрессию рецептора Mas-родственного члена семейства gpr X2 (MrgX2).

Дизайн исследования

Это одноцентровое исследование фазы IV, в котором будут изучаться клетки крови или ткани, полученные от пациентов с ХНН, получающих открытое лечение омализумабом в текущей одобренной FDA дозе 300 мг/мес в течение 12 недель в дополнение к стандартной терапии антигипертензивными препаратами. -гистамины. Результаты 3 исследований фазы III у пациентов с ХНН свидетельствуют о том, что значимое изменение симптомов становится очевидным через 1-2 недели. MID (минимальная важная разница) достигается у 70% пациентов через 2 недели при применении нескольких фоновых препаратов от крапивницы. Цель состоит в том, чтобы идентифицировать тип клеток, несущих IgE, связанный с изменением клинических симптомов.

В исследовании примут участие 30 пациентов, и оно будет состоять из трех фаз.

Скрининговый визит (от недели-3 до недели-2) — установить соблюдение дневника и проверить лабораторные данные по безопасности.

Стандартная терапия Обкатка (от недели -2 до дня 0)

Открытый период лечения (с 0-го дня по 12-ю неделю)

Чтобы иметь право на скрининговый визит (неделя -1), субъекты должны:

1. Быть > 18 лет
2. Имеют диагноз ХИУ средней или тяжелой степени, определяемый зудом и крапивницей в течение > 3 дней в течение 7 дней в течение > 6 недель подряд, несмотря на лечение антигистаминными препаратами H1:

Должен иметь недневной показатель активности крапивницы (UAS) ≥ 2, установленный в амбулаторных условиях на основании состояния пациента за 12 часов до визита; UAS представляет собой составную оценку зуда (0-3) и количества крапивницы (0-3) с максимальным значением 6.

Это требование может быть выполнено во время скринингового визита, вводного визита (неделя -2) или в начале лечения (день 0).

Должен принимать утвержденную дозу антигистаминного препарата H1 для лечения ХНН, такого как лоратадин 10 мг один раз в день или эквивалент, в течение как минимум 7 дней до визита для скрининга. Утвержденные препараты включают лоратадин 10 мг один раз в день, дезлоратадин 5 мг один раз в день, фексофенадин 180 мг один раз в день, цетиризин 10 мг один раз в день или левоцетиризин 5 мг один раз в день в дозе, одобренной FDA.

Должен быть готов заполнять дневник пациента два раза в день, чтобы установить показатель активности крапивницы 7 (UAS7) пациента. UAS представляет собой составной балл, записываемый в дневнике, с числовыми оценками интенсивности тяжести (от 0 = отсутствие до 3 = интенсивно) для 1) количества волдырей (крапивницы); и 2) интенсивность кожного зуда (зуда). UAS7 представляет собой сумму среднесуточных показателей UAS (среднее значение для утра и после полудня) за 7 дней. Максимальное значение UAS7 равно 42.

Чтобы иметь право начать вводной период (от недели -2 до дня 0), пациенты:

Должен оставаться на стабильной дозе однократного антигистаминного препарата H1 в утвержденной дозе (не включая антигистаминные препараты для экстренной помощи), установленной во время скринингового визита.

В конце 12-недельного периода лечения субъекты будут иметь последний визит, последний визит для сбора дневника, анализа крови, биопсии кожи без повреждений и данных о безопасности.

Все пациенты будут получать дифенгидрамин (25 мг перорально три раза в день) в качестве препарата неотложной помощи для облегчения зуда по мере необходимости (максимум три дозы в течение 24 часов). Пациенты, которым требуется лечение, отличное от дифенгидрамина (например, преднизолон) для лечения стойкого/ухудшающегося заболевания, будут исключены из исследования. Пациентам также будет предоставлен эпипен, и они будут обучены его использованию в соответствии с рекомендациями Американской академии аллергии, астмы и иммунологии (AAAAI) для омализумаба.

Первичная конечная точка Время до значимого изменения клинических симптомов на основе дневника, измеренное по шкале активности крапивницы, от исходного уровня (неделя -7 до дня -1) до даты, когда MID (изменение на 5 баллов в еженедельном UAS 7) или достижение > 50% снижение ежедневной оценки симптомов в течение 3 дней, если в первую неделю. Оценка UAS, которая представляет собой сумму зуда и крапивницы, будет использоваться для расчета UAS7. Оценка UAS7, полученная за 1 неделю до рандомизации, будет использоваться в качестве исходного уровня.

Дополнительные конечные точки

Изменение еженедельной оценки зуда по сравнению с исходным уровнем до 12-й недели периода лечения. Оценка зуда будет измеряться два раза в день (утром и вечером) по шкале от 0 (отсутствие) до 3 (интенсивный). Еженедельная оценка зуда представляет собой сумму средних ежедневных оценок зуда за предыдущие 7 дней.

Изменение еженедельной оценки количества крапивницы от исходного уровня до 12-й недели периода лечения. Количество высыпаний измеряют два раза в день (утром и вечером) по шкале от 0 (нет) до 3 (> 12 высыпаний, см. ниже). Еженедельная оценка количества ульев представляет собой сумму среднесуточных оценок за предыдущие 7 дней.

Изменение количества препарата экстренной помощи (дифенгидрамин 25 мг) от исходного уровня к 12-й неделе в периоде лечения с помощью вопроса о применении препарата экстренной помощи в дневнике пациента.

Изменение SKINDEX29 (инструмент исследования качества жизни с 29 вопросами) по 5-балльной шкале Лайкерта. Он будет дан на исходном уровне и снова через 90 дней.

Исследовательские конечные точки

1. Поверхностные IgE, FcεRI и Syk базофилов по данным проточной цитометрии – дни 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 и 90 дней
2. IgE, FcεRI поверхности дендритных клеток - День 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 и 90 дней
3. Базофильные анти-IgE, анти-FcεRI, C5a, FMLP-опосредованное высвобождение гистамина наряду с мерами чувствительности - дни 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 и 90 дней.
4. Показатели свободного IgE в сыворотке (сохраненная сыворотка) День 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 и 90 дней
5. Характеристика наличия сывороточных аутоантител ± ингибиторы Syk - День 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 и 90 дней
6. Подсчет базофилов методом ручного подсчета и содержания гистамина в крови - 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 и 90 сутки. Это определит наличие или отсутствие базопении и идентифицирует субъектов для исследований профилирования мРНК.
7. Базовый уровень профилирования мРНК базофилов в 3 временных точках (исходный уровень, значимые клинические изменения и 30 дней) у выбранных субъектов с достаточным количеством базофилов (>1,5x 106/100 см3 крови)
8. Количество клеток IgE +, FcεRI + в биоптатах кожи без повреждений на 0, 6, 90 день для мониторинга тучных клеток кожи, а также экспрессии рецептора MrgX2
9. Изменение количества циркулирующих лейкоцитов, на которые нацелен омализумаб, таких как количество базофилов крови, эозинофилов и лимфоцитов с помощью автоматического анализа (от недели -3 до недели 12).