Papel de las células portadoras de inmunoglobulina E (IgE) en la urticaria idiopática crónica (UCI)

Objetivo primario

Este será un estudio de la cinética del alivio de los síntomas clínicos durante el tratamiento de pacientes con UIC. El propósito es determinar si la tasa de remisión clínica es concordante con la tasa de cambio de las funciones de basófilos o mastocitos dependientes de IgE durante el tratamiento.

Objetivos secundarios

1. IgE de superficie de basófilos, Fc epsilon Receptor I alfa (FcεRI) y Syk por citometría de flujo
2. Superficie de células dendríticas IgE, FcεRI, funciones
3. Basófilo anti-IgE, anti FcεRI, C5a, N-formilmetionil-leucil-fenilalanina (FMLP) mediada por histamina junto con medidas de sensibilidad
4. Medidas de IgE libre en suero
5. Caracterización de la presencia de presencia de autoanticuerpos séricos ± inhibidores de Syk
6. enumeración de basófilos
7. Línea de base del perfil de ARN mensajero (ARNm) de basófilos en 3 puntos de tiempo (línea de base, cambios clínicos significativos y 30 días)
8. Evaluar la tasa de cambio de IgE y FcεRI en los mastocitos de la piel en los días 0, 6 y 90, a través de una pequeña biopsia con sacabocados, así como la expresión del receptor X2 del miembro de la familia gpr relacionado con Mas (MrgX2)

Diseño del estudio

Este es un estudio de Fase IV en un solo sitio que examinará células sanguíneas o tejidos obtenidos de pacientes con CIU que reciben tratamiento abierto con omalizumab en la dosis actual aprobada por la FDA de 300 mg/mes durante 12 semanas además de la terapia estándar con anti -histaminas. Los resultados de los 3 estudios de Fase III en pacientes con CIU proporcionan evidencia de que un cambio significativo en los síntomas es evidente en 1-2 semanas. La MID (diferencia mínima importante) se logra en el 70 % de los pacientes a las 2 semanas con múltiples medicamentos de base para la urticaria. El objetivo es identificar el tipo de célula portadora de IgE asociada con el cambio de síntomas clínicos.

El estudio reclutará a 30 pacientes y constará de tres fases.

Visita de selección (Semana -3 a Semana-2): establezca el cumplimiento del diario y revise los laboratorios de seguridad.

Tratamiento estándar Preinclusión (semana -2 al día 0)

Período de tratamiento de etiqueta abierta (día 0 a la semana 12)

Para ser elegible en la visita de selección (Semana -1), los sujetos deben:

1. Ser > 18 años
2. Tener un diagnóstico de UIC de moderada a grave, definida por prurito y urticaria durante > 3 días en un período de 7 días durante > 6 semanas consecutivas a pesar del tratamiento con antihistamínico H1:

Debe tener una puntuación de actividad de urticaria diaria (UAS, por sus siglas en inglés) no basada en el diario ≥ 2 establecida en el entorno ambulatorio según la condición del paciente durante las 12 horas previas a la visita; la UAS es una puntuación compuesta de prurito (0-3) y número de ronchas (0-3) con un valor máximo de 6.

Este requisito puede cumplirse en la visita de selección, la visita de preinclusión (Semana -2) o al comienzo del tratamiento (Día 0).

Debe haber recibido una dosis aprobada de un antihistamínico H1 para UIC, como loratadina 10 mg una vez al día o equivalente, durante al menos 7 días antes de la visita de selección. Los agentes aprobados incluyen loratadina 10 qd, desloratadine 5 mg qd, fexofenadine 180 mg qd, cetirizine 10 mg qd o levocetirizine 5 mg qd como medicamentos una vez al día en la dosis actual aprobada por la FDA.

Debe estar dispuesto a completar un diario del paciente dos veces al día para establecer la puntuación de actividad de urticaria 7 (UAS7) del paciente. La UAS es una puntuación compuesta registrada en un diario con calificaciones numéricas de intensidad de gravedad (0 = ninguna a 3 = intensa) para 1) el número de ronchas (urticaria); y 2) la intensidad del prurito (picazón). El UAS7 es la suma de los puntajes UAS promedio diarios (promedio de la mañana y la tarde) durante 7 días. El valor máximo de UAS7 es 42.

Para ser elegible para comenzar el período de preinclusión (semana -2 al día 0), los pacientes:

Debe permanecer con una dosis estable de un solo antihistamínico H1 en la dosis aprobada (sin incluir la medicación de rescate con antihistamínicos) según lo establecido en la visita de selección.

Al final del período de tratamiento de 12 semanas, los sujetos tendrán una última visita para recopilar un diario, análisis de sangre, biopsia de piel no lesionada y datos de seguridad.

Todos los pacientes recibirán difenhidramina (25 mg po TID) como medicación de rescate para el alivio del prurito según sea necesario (hasta un máximo de tres dosis en 24 horas). Los pacientes que requieran tratamientos distintos a la difenhidramina (p. ej., prednisona) para tratar la enfermedad persistente o que empeora serán descontinuados del estudio. A los pacientes también se les proporcionará un epipen y se les capacitará en su uso según las pautas de la Academia Estadounidense de Alergias, Asma e Inmunología (AAAAI) para omalizumab.

Criterio de valoración principal El tiempo hasta un cambio significativo en los síntomas clínicos basados ​​en el diario, medido por la Puntuación de actividad de urticaria desde el inicio (semana -7 al día -1) hasta la fecha en la que se alcanzó un MID (cambio de 5 puntos en el UAS 7 semanal) o el logro de > 50 % de reducción en la puntuación diaria de síntomas durante 3 días si es en la primera semana. La puntuación UAS, que es la suma de prurito y urticaria, se utilizará para calcular la UAS7. La puntuación UAS7 obtenida 1 semana antes de la aleatorización se utilizará como referencia.

Criterios de valoración secundarios

Cambio en la puntuación de prurito semanal desde el inicio hasta la semana 12 del período de tratamiento. La puntuación de prurito se medirá dos veces al día (a. m. y p. m.), en una escala de 0 (ninguno) a 3 (intenso). La puntuación semanal de prurito es la suma de las puntuaciones medias diarias de prurito durante los 7 días anteriores.

Cambio en la puntuación semanal del número de ronchas desde el inicio hasta la semana 12 del período de tratamiento. El número de urticaria se mide dos veces al día (a. m. y p. m.), en una escala de 0 (ninguna) a 3 (> 12 urticaria, ver más abajo). La puntuación semanal del número de colmenas es la suma de las puntuaciones medias diarias de los 7 días anteriores.

Cambio en la cantidad de medicación de rescate (difenhidramina 25 mg) desde el inicio hasta la semana 12 del período de tratamiento utilizando la pregunta sobre el uso de medicación de rescate en el diario del paciente.

Cambio en SKINDEX29 (instrumento de encuesta de calidad de vida con 29 preguntas) en una escala Likert de 5 puntos. Se administrará al inicio y nuevamente a los 90 días.

Criterios de valoración exploratorios

1. IgE de superficie de basófilos, FcεRI y Syk por citometría de flujo- Día 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 y 90 días
2. Superficie de células dendríticas IgE, FcεRI - Día 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 y 90 días
3. Basófilo anti-IgE, anti FcεRI, C5a, liberación de histamina mediada por FMLP junto con medidas de sensibilidad - Día 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 y 90 días
4. Medidas de IgE libre en suero (suero almacenado) Día 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 y 90 días
5. Caracterización de presencia de presencia de autoanticuerpos séricos ± inhibidores Syk -Día 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 y 90 días
6. Recuento de basófilos por conteo manual y contenido de histamina en sangre - Día 0, 1, 3, 6, 10, 20, 30 y 90 días. Esto determinará la presencia o ausencia de basopenia e identificará sujetos para estudios de perfiles de ARNm.
7. Línea de base del perfil de ARNm de basófilos en 3 puntos de tiempo (línea de base, cambios clínicos significativos y 30 días) en sujetos seleccionados con suficientes cantidades de basófilos (>1.5x 106/100 cc de sangre)
8. Cantidad de células IgE+, FcεRI+ en biopsias de piel no lesionada en los días 0, 6 y 90 para monitorear los mastocitos de la piel y la expresión del receptor MrgX2
9. Cambio en el número de la población de leucocitos circulantes que son el objetivo de omalizumab, como los recuentos de basófilos, eosinófilos y linfocitos en sangre mediante análisis automatizado (semana -3 a semana 12).