Le maraviroc pour améliorer les résultats de la réadaptation après un AVC (MAROS)

Arrière-plan

Après un AVC, la combinaison de la pratique progressive d'habiletés à une dose adéquate, d'exercices de remise en forme et d'un temps de sédentarité réduit augmentera les résultats moteurs et cognitifs. Cependant, les améliorations sensorimotrices et cognitives après un AVC atteignent souvent un plateau général environ 12 semaines après le début. Les médicaments susceptibles d'améliorer l'apprentissage ou la réparation neurale, ainsi que d'autres adaptations moléculaires et synaptiques qui se produisent lors de l'entraînement et de l'exercice physique, pourraient prolonger cette courbe de récupération, bien qu'à ce jour, seule la fluoxétine en ait donné la moindre indication. La plupart des essais ont testé des agents qui modulent les neurotransmetteurs. Plusieurs expériences précliniques et études observationnelles très récentes chez des patients après un AVC suggèrent que le médicament disponible dans le commerce, Maraviroc, peut augmenter l'apprentissage des compétences pendant la formation en réadaptation, en particulier pendant les trois premiers mois après le début, en agissant sur des composants moléculaires uniques pour un nouvel apprentissage.

Le récepteur de chimiokine C-C 5 (CCR5) est un récepteur couplé à la protéine G à sept transmembranes qui médie l'entrée cellulaire du virus VIH. Les individus qui sont homozygotes pour une délétion de 32 paires de bases dans le gène CCR5 (CCR5D32), et qui par la suite n'expriment pas CCR5 fonctionnel, sont hautement protégés contre l'infection par R5 HIV-1. Le récepteur est exprimé dans la microglie, les astrocytes et les neurones dans de nombreuses régions du cerveau. Le Dr Alcino Silva de l'UCLA postule que ce récepteur est impliqué dans l'apprentissage et la mémoire. Dans une série d'expériences élégantes, il a montré 1) que la déficience en CCR5 entraîne des améliorations de l'apprentissage et de la mémoire de l'hippocampe et de la plasticité sensorielle dépendante de l'expérience ; et 2) la surexpression de CCR5 entraîne des déficits d'apprentissage et de mémoire. La diminution de la fonction de CCR5 augmente la signalisation MAPK/CREB, la potentialisation à long terme, la mémoire dépendante de l'hippocampe et la plasticité dépendante de l'expérience néocorticale. La liaison du ligand à CCR5 est connue pour moduler plusieurs cascades de signalisation parallèles impliquées dans l'apprentissage et la mémoire, y compris la suppression de l'adényl cyclase, ainsi que l'activation de la signalisation PI3K/AKT et P44/42 MAPK. Ces résultats appuient l'application d'antagonistes du CCR5 perméables au cerveau, non seulement en tant que médicament combiné dans la thérapie antirétrovirale, mais également en tant que traitement des déficits cognitifs causés par le VIH. De plus, les études suggèrent que le récepteur est une nouvelle cible pour augmenter l'apprentissage et la mémoire chez les personnes présentant des déficits cognitifs et moteurs liés à l'entraînement.

Plusieurs modèles précliniques d'AVC et de lésions cérébrales traumatiques des Drs. ST Carmichael, Alcino Silva et Esty Shohami suggèrent que l'antagoniste du co-récepteur réversible CCR5 approuvé par la FDA, Maraviroc, peut conduire à de meilleurs résultats moteurs lorsqu'il est combiné à un entraînement, probablement en raison d'un apprentissage amélioré. L'AVC induit l'expression de CCR5 dans les neurones au cours du premier mois après son apparition dans un modèle murin (Carmichael). Le renversement de CCR5 dans le cortex moteur de souris adultes améliore la récupération après un AVC (Carmichael et Silva et al). Le maraviroc améliore également la récupération motrice dans ce modèle. Un essai d'observation post-AVC israélien (TABASCO, Einor Ben Assayag, et al.) a permis de tester les effets d'une mutation naturelle de perte de fonction dans CCR5 (CCR5 delta32). Environ 15% de la population juive ashkénaze porte la délétion (CCR5 rs333 - 32). Ce groupe de TABASCO avait de meilleurs résultats pour la vitesse de marche et l'échelle d'équilibre de Berg. Une étude observationnelle de l'Université de Washington qui incluait certains sujets avec cette délétion semblait également positive pour de meilleurs résultats, mais était plus équivoque, basée sur les différences de type d'AVC. Aucune étude d'association de gènes n'a encore été publiée.

Le maraviroc est le seul antagoniste du CCR5 actuellement approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis, la Commission européenne et Santé Canada. Le maraviroc (Selzentry, Pfizer) est une petite molécule actuellement approuvée pour le traitement des patients infectés par le VIH-1 à tropisme R5. Il est métabolisé par le CYP3A4. La dose peut devoir être ajustée lorsqu'elle est administrée avec des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4, principalement des médicaments également utilisés pour le traitement du VIH, mais également pour plusieurs anticonvulsivants. Aucun des sujets de l'essai proposé ne sera inscrit s'il prend ces médicaments. Le médicament a un bon profil pharmacocinétique avec une liaison aux protéines relativement faible et une biodisponibilité élevée lorsqu'il est administré à des doses standard deux fois par jour. Il est modérément lipophile, il peut donc traverser la barrière hémato-encéphalique. À une dose unique de 300 mg, le temps d'atteinte de la concentration maximale s'est produit deux heures après le traitement chez l'homme. La demi-vie terminale est de 14 à 18 heures, donc une dose unique utilisée pendant la durée de la formation dans le protocole proposé devrait être adéquate, plutôt que le traitement BID pour le SIDA. Malgré de faibles concentrations dans le LCR, le médicament supprime la charge virale du LCR. Il inhibe puissamment la signalisation CCR5 en aval et n'induit pas l'internalisation de CCR5, ce qui suggère que le médicament est un antagoniste fonctionnel de CCR5.

Objectifs

Compte tenu du potentiel du maraviroc pour augmenter la formation en réadaptation, les chercheurs mèneront un essai sur le maraviroc chez des patients présentant des incapacités suffisamment graves pour avoir nécessité une réadaptation en milieu hospitalier et, sur la base de nos données précliniques, qui peuvent commencer l'intervention médicamenteuse dans les 6 semaines suivant l'AVC. début. La conception du goujon est un essai pilote contrôlé randomisé en groupes parallèles sur 3 sites, le département de neurologie de l'UCLA (Bruce Dobkin, MD), le Burke Neurological Institute de White Plains, NY, (Tomoko Kitago, MD) et le département de Neurologie à l'Université de Yale (Lauren Sansing, MD) pour rassembler suffisamment d'entrées en un temps plus court et mieux généraliser les résultats de cet essai pilote de phase II/III. Les soins post-AVC habituels plus un placebo seront comparés au Maraviroc administré pendant 8 semaines à 60 participants (jusqu'à 66 pour tenir compte des abandons). Les principales mesures des résultats seront les gains de marche et d'utilisation fonctionnelle du membre supérieur affecté, surveillés en continu à distance, ainsi que formellement évalués à 4 et 8 semaines après l'initiation du médicament et à 6 mois (critère principal) après l'apparition de l'AVC. Pour essayer de maximiser la quantité de pratique la plus pertinente pour les mesures des résultats primaires et déterminer si le maraviroc peut ou non améliorer les effets de la formation, comme prévu, tous les participants seront suivis par des appareils de santé mobiles et recevront des encouragements hebdomadaires, basés sur données de l'appareil, pour marcher, réduire le temps de sédentarité et atteindre et saisir à la maison entre les thérapies de soins habituelles. La quantité d'utilisation de ces dispositifs de téléréadaptation sera une sous-étude de faisabilité imbriquée.

Hypothèse 1 : Les sujets qui prennent du Maraviroc plus une thérapie de réadaptation ambulatoire et à domicile gérée à distance s'amélioreront significativement plus dans les critères de jugement principaux de la vitesse de marche et de la fonction des membres supérieurs par l'Action Research Arm Test (ARAT) par rapport au groupe placebo au 6 -mois d'évaluation post-AVC.

Hypothèse 2 : La faisabilité de la pratique de la téléréadaptation à domicile sera révélée par la constatation qu'au moins 75 % de tous les participants auront atteint l'observance pendant au moins 150 minutes de marche et 100 minutes de pratique d'atteinte et de préhension par semaine.

Méthodes

Processus de consentement :

Les participants seront identifiés à partir des admissions en réadaptation pour patients hospitalisés au California Rehabilitation Institute (CRI) affilié à l'UCLA et des références à Burke et à Yale. Le site de Burke aura son propre examen IRB géré par son PI.

Lors de leur admission au CRI, les patients ont la possibilité de signer un consentement pour être contactés au sujet de projets de recherche qui pourraient s'appliquer à eux. Les participants potentiels qui l'ont signé seront contactés par un investigateur de l'étude. De plus, un dépliant (soumis) sera fourni aux patients ayant subi un AVC pendant leur séjour en réadaptation pour patients hospitalisés qui pourraient être intéressés par l'étude.

Randomisation:

Les participants seront affectés au groupe témoin ou expérimental à l'aide d'un calendrier d'allocation aléatoire 1: 1 généré par ordinateur dans la base de données clinique REDCap. L'affectation (pour les deux sites de recherche) se produit automatiquement lors de la saisie des critères d'éligibilité.

Tous les membres de l'équipe de recherche et les sujets seront aveuglés quant à l'attribution. Le statisticien de l'étude et le reste du comité de sécurité auront accès à la mission si nécessaire (par exemple, réaction indésirable à un médicament).

Chaque site entrera 20 à 25 sujets, environ la moitié dans chacun des bras d'essai. Les inscriptions seront effectuées dans les 30 mois avec des évaluations de suivi et des analyses de données d'ici la fin des 36 mois.

Études de base :

Âge, sexe, indice de masse corporelle, origine ethnique, lieu de vie, statut professionnel, soutien des soignants, date de l'AVC, date du transfert pour réadaptation en milieu hospitalier, type de lésion (TOAST) et emplacement, facteurs de risque personnels d'AVC, médicaments et FIM pour le niveau de la marche pré-AVC et des AVQ seront recueillies. D'autres mesures comprendront l'échelle des instituts nationaux de la santé (NIHSS), l'examen musculaire manuel du British Medical Council pour l'éligibilité, le score FIM moteur, la vitesse de marche de 10 m, la distance de marche de 6 minutes et le test de bras de recherche d'action (ARAT). Les enquêteurs enregistreront les deux pressions artérielles et fréquences cardiaques moyennes le jour de l'entrée et les résultats les plus récents du panel HbgA1c et lipidique, des tests de la fonction hépatique, de la créatinine / BUN et de l'imagerie IRM / CT du dossier médical de réadaptation du patient hospitalisé. Si les tests de la fonction hépatique ou la créatinine ne peuvent être trouvés, les tests seront obtenus sur le site de recherche ambulatoire en tant que coût pour l'étude. Drs. Dobkin et Dorsch passeront en revue chaque étude d'imagerie pour localiser la lésion d'AVC pertinente par consensus. Une adresse e-mail et un numéro de téléphone pour le patient et un contact proche seront conservés séparément de la base de données clinique par le coordinateur.

Interventions:

Maraviroc : les médicaments sont souvent en constante évolution pendant la réadaptation des patients hospitalisés, de sorte que le maraviroc ou le placebo sera commencé dans les deux semaines suivant la sortie, ce qui se produira le plus souvent de 4 à 6 semaines après le début de l'AVC. Un approvisionnement d'un mois de capsules sera remis aux participants après la signature du consentement, les mesures de base obtenues et la randomisation attribuée, généralement le même jour. Le deuxième approvisionnement d'un mois sera fourni lors d'une évaluation de mesure intermédiaire prévue à l'UCLA vers la fin de la 4e semaine de médication. Le nombre de comprimés sera pris sur la bouteille retournée. Les participants prendront soit du maraviroc, soit un placebo à une dose de 300 mg entre 6h et 8h. Les capsules seront fournies par la pharmacie de chaque site et attribuées selon un schéma de randomisation.

D'après les rapports de Pfizer sur les études de précommercialisation et de postcommercialisation du maraviroc et notre revue de la littérature, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, même légère à modérée. Le médicament n'affecte pas l'intervalle QT. À fortes doses (600 mg ou plus), il peut induire une hypotension orthostatique, il est donc recommandé que les utilisateurs qui prennent également un médicament antihypertenseur soient interrogés sur les symptômes de l'hypotension orthostatique. Il convient de noter que 8 % des patients des groupes de médicaments actifs et placebo ont décrit des symptômes orthostatiques dans un essai de grande envergure. Dans les essais sur le VIH, 1,3 % des sujets ont eu des événements cardiovasculaires, plus que dans le groupe placebo, mais le lien avec le médicament n'était pas clair et les symptômes ne sont apparus que chez les personnes atteintes d'une maladie cardiaque connue. De plus, aucune incidence supérieure d'infection, d'éruption cutanée ou d'autres symptômes du système nerveux central n'a été notée chez ces sujets. Un syndrome de Stevens-Johnson occasionnel et une éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques se sont produits (observés uniquement dans la surveillance post-commercialisation, pas dans les essais contrôlés), de sorte que les plaintes d'éruption cutanée, de fièvre, de douleurs articulaires ou musculaires, de cloques, d'œdème facial, etc. faire partie de notre plan hebdomadaire de surveillance des appels téléphoniques. Les participants seront informés d'arrêter leur médication immédiatement si de tels symptômes se manifestent et leur médecin en sera informé. Il convient de noter que le millepertuis ne doit pas être utilisé avec le médicament car il diminue la concentration de maraviroc.

Le médicament est métabolisé par le foie, donc son utilisation chez les personnes atteintes d'une maladie hépatique plus que légère, en particulier en présence d'un inhibiteur du CYP3A, devrait être étroitement surveillée ; nos participants seront exempts d'insuffisance hépatique et rénale. La recommandation de la FDA est d'obtenir des tests de la fonction hépatique avant de commencer le médicament et de nouveau si des symptômes tels qu'une éruption cutanée ou une hépatite surviennent. Cet effet indésirable plutôt rare a tendance à se produire environ un mois après le début du traitement (chez moins de 4 % sur le médicament ou le placebo), de sorte que les enquêteurs obtiendront une bilirubine et des transaminases lors du suivi prévu d'un mois.

Les événements indésirables liés à l'attribution des médicaments, à la pratique de la réadaptation ou à d'autres causes seront jugés par le comité de sécurité avec la contribution du PI.

Thérapie de réadaptation : tous les participants suivront une thérapie physique et professionnelle de routine en ambulatoire ou à domicile après la sortie de l'hôpital, comme prescrit par leur médecin.

Chaque groupe sera contacté chaque semaine par téléphone pour aider à maintenir l'intérêt pour l'essai, compter le nombre de soins habituels de physiothérapie et d'ergothérapie terminés, assurer l'utilisation du médicament attribué, poser des questions sur les effets indésirables possibles et les encourager à être actifs. Le coordinateur obtiendra ces informations et fournira les commentaires à l'aide d'un script et d'une liste de contrôle standard.

Un aspect unique de cet essai est une composante de téléréadaptation qui vise à donner un retour à tous les participants pour qu'ils s'entraînent avec le bras affecté et marchent quotidiennement. Tous les participants seront invités à porter un capteur de cheville FitBit connecté au cloud. Les données incluent le temps sédentaire et actif quotidien. Lors de l'appel hebdomadaire, il sera rappelé aux participants d'essayer de marcher au moins 3 fois par jour pendant au moins 10 minutes par combat et de réduire le temps de sédentarité. Des techniques de modification du comportement que les chercheurs ont utilisées avec succès, basées sur des données de capteurs, seront utilisées.

Les participants recevront également un dispositif LEAP Motion Controller qui se trouve au fond d'une boîte de 12 x 18 pouces recouverte d'un couvercle en plastique transparent. Ce système simple nous permet de surveiller la pratique d'atteindre et de saisir avec le membre supérieur affecté à la maison. Lors de l'appel hebdomadaire, ils seront encouragés à effectuer 20 à 30 minutes par jour d'actions d'atteinte, de saisie et de pincement avec de petits objets courants et à s'entraîner à porter la main affectée à la bouche. Les éléments seront déplacés d'un coin du dessus rectangulaire à un autre dans un ordre fixe. Une caractéristique unique de cet essai est que les données de téléréadaptation fourniront une vérité de terrain sur la quantité de pratique des participants, ce qui peut permettre une analyse dose-réponse et répondeur-non-répondeur. Par exemple, si un sujet prend le médicament actif, mais ne pratique jamais, les résultats peuvent être moins positifs que pour la personne qui pratique comme prescrit.

Un gestionnaire de données à l'UCLA examinera toutes les données entrantes pour s'assurer qu'elles sont complètes et de qualité et s'assurera de la bonne utilisation des systèmes (par ex. assurez-vous que les appareils sont chargés régulièrement, que les téléchargements automatiques de données se déroulent sans problème et que les données d'entraînement sont traitées correctement). Tous les commentaires seront fournis par le personnel de l'UCLA.

Analyses statistiques:

Un essai d'observation (Lohse et Lang, 2016) a révélé que la vitesse de marche augmente de 0,1 m/s par mois et que l'ARAT augmente de 2,9 points par mois pendant la durée de cet essai.

Pour le résultat de la vitesse de marche, la taille de l'échantillon évaluable de 30 dans chaque groupe aura une puissance de 80 % pour détecter une différence de moyenne de -0,206 (m/s), la différence entre une vitesse de marche supposée en soins habituels de 0,51 (ET = 0,28 ) et une vitesse de marche moyenne supposée du groupe d'intervention de 0,716. Cela suppose un écart-type commun dans les deux groupes et un test t à deux groupes avec un niveau de signification bilatéral de 0,05. Les estimations de la moyenne et de l'écart type pour la vitesse de marche proviennent de l'ECR LEAPS (Duncan, N Engl J Med, 2011). Les enquêteurs prévoient d'inscrire 66 patients pour tenir compte d'un taux d'abandon prévu de 10 %. Le test t utilisé pour le calcul de la puissance est une simplification du plan d'analyse des effets mixtes pour les paramètres principaux.

Pour le score somme ARAT, l'analyse est basée sur une puissance statistique de 80 % avec un alpha de 5 % pour détecter une différence significative de 6 points, soit un changement de 10 %, ce qui a été suggéré par plusieurs essais terminés. Dans un essai d'AVC, l'écart type était de 8 points mesurés 2 semaines après l'AVC. Encore une fois, une taille d'échantillon de 60 plus un taux d'abandon de 10 % devrait suffire.

Analyses primaires : selon le cas, des tests t, la somme des rangs de Wilcoxon ou des tests du chi carré seront utilisés pour évaluer les différences dans les caractéristiques cliniques de base entre les participants à l'essai. L'utilisation du modèle à effets mixtes pour l'hypothèse 1 devrait fournir une plus grande puissance que le test t car il tiendra compte des observations répétées des paramètres au fil du temps. Pour l'hypothèse 2, les enquêteurs examineront un aspect de la faisabilité de la pratique à domicile comme le ratio de ceux qui réalisent au moins 150 minutes de marche hebdomadaire (composé d'épisodes qui dépassent 5 minutes) et 100 minutes de pratique hebdomadaire des membres supérieurs. en utilisant le LEAP avec l'ensemble du groupe comme dénominateur. Les chercheurs prévoient que > 75 % y parviendront d'ici la fin de l'intervention, sur la base de nos études préliminaires utilisant ces dispositifs dans une population d'AVC hémiparétique chronique.

Analyses secondaires : les résultats secondaires répertoriés dans le tableau seront évalués à l'aide de tests t, de tests de somme de rang de Wilcoxon ou de tests du chi carré, selon le cas. Une analyse secondaire planifiée comparera les résultats en fonction de la capacité ou non des participants à étendre leur poignet et au moins 3 doigts d'au moins 5 degrés au moment de la randomisation, afin d'évaluer les différences possibles dans les réponses aux médicaments entre ceux qui ont des niveaux initiaux plus élevés que des niveaux inférieurs. contrôle moteur. Un autre comparera les résultats chez ceux qui atteignent les objectifs de pratique de l'hypothèse 2 à ceux qui ne le font pas par rapport à l'attribution des médicaments.

Comitté de securité:

Un comité de sécurité desservira les sites de recherche. Il comprendra le statisticien de l'étude, un médecin et un clinicien paramédical ayant une formation en réadaptation post-AVC. Il se réunira avant le début de l'essai, tous les 6 mois, après que les 10 premiers sujets aient terminé l'intervention médicamenteuse de 2 mois, et selon les besoins (par exemple, effet indésirable grave).

Confidentialité:

Toutes les données des deux sites seront saisies dans la base de données RedCap qui sera surveillée à l'UCLA par le statisticien de l'étude pour s'assurer qu'elles sont complètes. Tous les documents liés à l'essai pour les entrées à l'UCLA seront stockés dans une armoire verrouillée dans une pièce verrouillée par le coordinateur.