Maraviroc, 뇌졸중 후 재활 결과 향상 (MAROS)

배경

뇌졸중 후 적절한 양의 진보적인 기술 연습, 건강을 위한 운동, 앉아 있는 시간 감소의 조합은 운동 및 인지 결과를 향상시킬 것입니다. 그러나 뇌졸중 후 감각 운동 및 인지 개선은 발병 후 약 12주까지 일반적인 안정기에 도달하는 경우가 많습니다. 기술 훈련 및 피트니스 운동 중에 발생하는 다른 분자 및 시냅스 적응뿐만 아니라 학습 또는 신경 복구를 향상시킬 수 있는 약물은 현재까지 플루옥세틴만이 이에 대한 힌트를 제공했지만 회복 곡선을 확장할 수 있습니다. 대부분의 임상시험에서는 신경전달물질을 조절하는 작용제를 테스트했습니다. 뇌졸중 후 환자에 대한 매우 최근의 여러 전임상 실험 및 관찰 연구는 상업적으로 이용 가능한 약물인 Maraviroc이 새로운 학습을 위한 고유한 분자 구성 요소에 작용하여 특히 발병 후 처음 3개월 동안 재활 훈련 중에 기술 학습을 강화할 수 있음을 시사합니다.

C-C 케모카인 수용체 5(CCR5)는 HIV 바이러스 세포 진입을 매개하는 7개의 막관통 G 단백질 결합 수용체입니다. CCR5 유전자(CCR5D32)에서 32개 염기쌍 결실에 대해 동형접합체이고 이후 기능적 CCR5를 발현하지 않는 개체는 R5 HIV-1 감염으로부터 고도로 보호됩니다. 수용체는 뇌의 많은 영역에 있는 미세아교세포, 성상세포 및 뉴런에서 발현됩니다. UCLA의 Alcino Silva 박사는 이 수용체가 학습과 기억에 관여한다고 가정합니다. 일련의 우아한 실험에서 그는 1) CCR5 결핍은 해마 학습 및 기억력과 경험에 의존하는 감각 가소성을 향상시킨다는 것을 보여주었습니다. 2) CCR5 과발현은 학습 및 기억력 결핍을 초래합니다. CCR5의 기능을 감소시키면 MAPK/CREB 신호, 장기 증강, 해마 의존 기억, 신피질 경험 의존 가소성이 증가합니다. CCR5에 대한 리간드 결합은 아데닐 사이클라제의 억제, PI3K/AKT 및 P44/42 MAPK 신호의 활성화를 포함하여 학습 및 기억과 관련된 여러 병렬 신호 캐스케이드를 조절하는 것으로 알려져 있습니다. 이러한 발견은 뇌 투과성 CCR5 길항제를 항레트로바이러스 요법의 복합 약물로서 뿐만 아니라 HIV로 인한 인지 장애 치료제로 적용할 수 있음을 뒷받침합니다. 또한, 연구는 수용체가 훈련과 관련하여 인지 및 운동 결함이 있는 사람들의 학습 및 기억을 증가시키는 새로운 표적임을 시사합니다.

Drs.의 뇌졸중 및 외상성 뇌 손상의 여러 전임상 모델. ST Carmichael, Alcino Silva 및 Esty Shohami는 FDA 승인 CCR5 가역적 보조수용체 길항제인 Maraviroc이 아마도 향상된 학습으로 인해 훈련과 결합될 때 더 나은 운동 결과로 이어질 수 있다고 제안합니다. 뇌졸중은 마우스 모델(Carmichael)에서 발병 후 첫 달에 뉴런에서 CCR5 발현을 유도합니다. 성체 마우스의 운동 피질에서 CCR5의 넉다운은 뇌졸중 후 회복을 향상시킨다(Carmichael and Silva et al). Maraviroc은 또한 이 모델에서 운동 회복을 향상시킵니다. 이스라엘의 뇌졸중 후 관찰 실험(TABASCO, Einor Ben Assayag, et al.)은 CCR5(CCR5 delta32)에서 자연적으로 발생하는 기능 상실 돌연변이의 영향을 테스트할 수 있게 했습니다. Ashkenazi 유대인 인구의 약 15%가 삭제(CCR5 rs333 - 32)를 가지고 있습니다. TABASCO의 이 그룹은 걷는 속도와 Berg Balance Scale에서 더 나은 결과를 보였습니다. 이 삭제된 일부 피험자를 포함하는 워싱턴 대학의 관찰 연구도 더 나은 결과에 대해 긍정적으로 보였지만 뇌졸중 유형의 차이에 따라 더 모호했습니다. 유전자 연관 연구는 아직 발표되지 않았습니다.

마라비록은 현재 미국 식품의약국, 유럽위원회, 캐나다 보건부에서 승인한 유일한 CCR5 길항제다. Maraviroc(Selzentry, Pfizer)은 현재 R5-tropic HIV-1에 감염된 환자의 치료용으로 승인된 소분자입니다. CYP3A4에 의해 대사됩니다. CYP3A4 유도제 또는 억제제, 주로 HIV 치료에도 사용되는 약물과 여러 항경련제를 함께 투여할 때 용량을 조정해야 할 수 있습니다. 제안된 실험의 피험자는 이러한 약물을 사용하는 경우 입력되지 않습니다. 이 약물은 1일 2회 표준 용량으로 제공될 때 상대적으로 낮은 단백질 결합 및 높은 생체이용률과 함께 우수한 약동학 프로필을 가지고 있습니다. 적당히 친유성이어서 혈뇌 장벽을 통과할 수 있습니다. 300mg의 단일 용량에서 최대 농도까지의 시간은 인간에서 처리 후 2시간까지 발생했습니다. 말기 반감기는 14-18시간이므로 AIDS에 대한 BID 치료보다는 제안된 프로토콜에서 훈련 시간 동안 사용되는 단일 용량이 적절해야 합니다. 낮은 CSF 농도에도 불구하고 약물은 CSF 바이러스 부하를 억제합니다. 그것은 하위 CCR5 신호 전달을 강력하게 억제하고 CCR5 내재화를 유도하지 않으므로 약물이 기능적 CCR5 길항제임을 시사합니다.

목표

Maraviroc이 재활 훈련을 강화할 수 있는 가능성을 감안할 때, 연구자들은 입원환자 뇌졸중 재활이 필요할 정도로 중증 장애가 있는 환자와 전임상 데이터를 기반으로 뇌졸중 발생 6주 이내에 약물 개입을 시작할 수 있는 환자를 대상으로 Maraviroc의 임상시험을 수행할 예정입니다. 습격. 스터드 디자인은 UCLA의 신경과(Bruce Dobkin, MD), 뉴욕 화이트 플레인스의 Burke Neurological Institute(Tomoko Kitago, MD) 및 Yale University(Lauren Sansing, MD)의 신경과에서 더 짧은 시간에 충분한 항목을 수집하고 이 2상/3상 파일럿 시험의 결과를 더 잘 일반화합니다. 일반적인 뇌졸중 후 치료와 위약을 60명의 참가자(중단자를 설명하기 위해 최대 66명)에서 8주 동안 제공된 Maraviroc과 비교할 것입니다. 1차 결과 측정은 영향을 받은 상지의 보행 및 기능적 사용의 증가이며, 원격으로 지속적으로 모니터링되고 약물 투여 시작 후 4주 및 8주와 뇌졸중 발병 후 6개월(일차 종점)에 공식적으로 평가됩니다. 1차 결과 측정과 가장 관련이 있는 연습량을 최대화하고 Maraviroc이 훈련 효과를 향상시킬 수 있는지 여부를 결정하기 위해 가설대로 모든 참가자는 모바일 건강 장치로 모니터링되며 다음을 기반으로 매주 격려를 받습니다. 장치 데이터, 걷고, 앉아 있는 시간을 줄이고, 일상적인 치료 요법 사이에 집에서 손을 뻗어 잡습니다. 이러한 원격 재활 장치의 사용량은 타당성의 중첩된 하위 연구가 될 것입니다.

가설 1: 원격으로 관리되는 Maraviroc과 외래 환자 및 가정 기반 재활 요법을 복용하는 피험자는 ARAT(Action Research Arm Test)에 의한 보행 속도 및 상지 기능의 주요 결과에서 위약 약물 그룹에 비해 6에서 훨씬 더 개선될 것입니다. -뇌졸중 후 월 평가.

가설 2: 가정 기반 원격 재활 실습의 타당성은 모든 참가자의 최소 75%가 매주 최소 150분 걷기 및 100분 도달 및 잡기 연습에 대한 순응도를 달성한다는 결과로 밝혀질 것입니다.

행동 양식

동의 절차:

참가자는 UCLA 산하 캘리포니아 재활 연구소(CRI)에 대한 입원 환자 뇌졸중 재활 입원과 Burke 및 Yale에 대한 소개에서 식별됩니다. Burke 사이트에는 PI가 관리하는 자체 IRB 검토가 있습니다.

CRI에 입학할 때 환자는 자신에게 적용될 수 있는 연구 프로젝트에 대해 연락을 받겠다는 동의서에 서명할 수 있습니다. 여기에 서명한 잠재적 참가자는 연구 조사관이 연락할 것입니다. 또한 연구에 관심을 가질 수 있는 입원 재활 기간 동안 뇌졸중 환자에게 전단지(제출)를 제공할 예정이다.

무작위화:

참가자는 REDCap 임상 데이터베이스에서 1:1 컴퓨터 생성 무작위 할당 일정을 사용하여 대조군 또는 실험군에 배정됩니다. 자격 기준을 입력하면 할당(두 연구 사이트 모두에 대해)이 자동으로 발생합니다.

연구팀의 모든 구성원과 피험자는 할당에 대해 눈이 멀게 됩니다. 연구 통계학자와 안전 위원회의 나머지 구성원은 필요한 경우 할당에 액세스할 수 있습니다(예: 약물 부작용).

각 사이트는 20-25명의 피험자를 입력할 것이며, 대략 각 실험 부문의 절반에 해당합니다. 등록은 36개월 말까지 후속 평가 및 데이터 분석과 함께 30개월 이내에 완료됩니다.

기준 연구:

연령, 성별, 체질량 지수, 민족, 거주지, 근무 상태, 간병인 지원, 뇌졸중 날짜, 입원 환자 재활을 위한 이송 날짜, 병변 유형(TOAST) 및 위치, 뇌졸중에 대한 개인 위험 요인, 약물 및 수준에 대한 FIM 사전 뇌졸중 걷기 및 ADL이 수집됩니다. 다른 측정에는 NIHSS(National Institutes of Health Stroke Scale), 자격을 위한 British Medical Council 수동 근육 검사, 운동 FIM 점수, 10m 보행 속도, 6분 보행 거리 및 ARAT(Action Research Arm Test)가 포함됩니다. 수사관들은 입원 당일 평균 2회 혈압과 심박수를 기록하고 입원 재활 의료 기록에서 가장 최근의 HbgA1c 및 지질 패널, 간 기능 검사, 크레아티닌/BUN 및 MRI/CT 영상 결과를 기록합니다. 간 기능 검사 또는 크레아티닌을 찾을 수 없는 경우 외래 환자 연구 사이트에서 연구 비용으로 검사를 받을 것입니다. 박사 Dobkin과 Dorsch는 각 이미징 연구를 검토하여 합의에 의해 관련 뇌졸중 병변의 위치를 ​​파악합니다. 환자 및 밀접 접촉자의 이메일 주소와 전화번호는 코디네이터가 임상 데이터베이스와 별도로 보관합니다.

개입:

Maraviroc: 입원 환자 재활 기간 동안 약물은 종종 유동적이므로 Maraviroc 또는 위약은 퇴원 후 2주 이내에 시작되며, 대부분 뇌졸중 발병 후 4-6주에 발생합니다. 일반적으로 같은 날 동의서에 서명하고 기본 측정값을 획득하고 무작위 배정을 지정한 후 1개월 분량의 캡슐이 참가자에게 전달됩니다. 두 번째 1개월 분량은 약 복용 4주차가 끝날 무렵 UCLA에서 예정된 중간 측정 평가 중에 제공됩니다. 반환된 병에서 알약 수를 계산합니다. 참가자는 오전 6-8시에 Maraviroc 또는 위약 300mg을 복용합니다. 캡슐은 각 사이트의 약국에서 공급되며 무작위 스키마에 따라 할당됩니다.

Maraviroc의 시판 전 및 시판 후 연구에 대한 화이자의 보고서와 문헌 검토에 따르면 경증에서 중등도의 신장애 환자에게도 용량 조절이 필요하지 않습니다. 약물은 QT 간격에 영향을 미치지 않습니다. 고용량(600mg 이상)에서는 기립성 저혈압을 유발할 수 있으므로 항고혈압제를 함께 복용하는 사용자에게 기립성 저혈압 증상에 대해 문의하는 것이 좋습니다. 주목할 만한 것은 활성 및 위약 약물 그룹 환자의 8%가 대규모 시험에서 기립성 증상을 설명했습니다. HIV 임상시험에서 대상자의 1.3%가 위약군보다 더 많은 심혈관 사건을 겪었지만 약물과의 연관성이 불분명했고 증상은 알려진 심장 질환이 있는 사람들에게만 나타났습니다. 또한 감염, 발진 또는 기타 CNS 증상의 더 큰 발생률은 이들 피험자에서 확인되지 않았습니다. 때때로 스티븐스-존슨 증후군과 호산구 증가증 및 전신 증상을 동반한 약물 발진이 발생했습니다(통제 시험이 아닌 시판 후 감시에서만 나타남). 주간 전화 통화 감시 계획의 일부가 되십시오. 참가자는 그러한 증상이 발생하고 의사에게 알리면 즉시 약물을 중단하라는 지시를 받습니다. 참고로 St John's wort는 마라비록의 농도를 감소시키기 때문에 약물과 함께 사용해서는 안됩니다.

이 약물은 간에서 대사되므로 특히 CYP3A 억제제가 있는 경증 이상의 간 질환이 있는 사람에게 이 약을 사용하는 경우 면밀히 모니터링해야 합니다. 참가자는 간 및 신장 장애가 없습니다. FDA의 권장 사항은 약물을 시작하기 전에 간 기능 검사를 받고 발진이나 간염과 같은 증상이 다시 발생하는 것입니다. 이 다소 드문 부작용은 약물 투여 시작 후 약 1개월에 발생하는 경향이 있으므로(약물 또는 위약에 대해 4% 미만) 조사자는 계획된 1개월 후속 조치에서 빌리루빈 및 트랜스아미나제를 얻을 것입니다.

약물 할당, 재활 실습 또는 기타 원인과 관련된 이상 반응은 PI의 의견을 받아 안전 위원회에서 판단합니다.

재활 치료: 모든 참가자는 의사의 처방에 따라 퇴원 후 일상적인 외래 환자 또는 가정 건강 물리 및 작업 치료를 받습니다.

각 그룹은 시험에 대한 관심을 유지하고, 완료한 일반적인 치료 물리 및 작업 치료의 수를 계산하고, 할당된 약물의 사용을 확인하고, 가능한 부작용에 대해 질문하고, 그들이 활동하도록 격려하기 위해 매주 전화로 연락을 받을 것입니다. 코디네이터는 이 정보를 얻고 표준 스크립트와 체크리스트를 사용하여 피드백을 제공합니다.

이 시험의 고유한 측면은 모든 참가자에게 영향을 받은 팔로 연습하고 매일 걸을 수 있도록 피드백을 제공하는 것을 목표로 하는 원격 재활 구성 요소입니다. 모든 참가자는 클라우드에 연결된 FitBit 발목 센서를 착용해야 합니다. 데이터에는 매일 앉아 있는 시간과 활동적인 시간이 포함됩니다. 주간 통화에서 참가자는 한판 승부당 최소 10분 동안 하루에 최소 3회 걷기를 강화하고 앉아 있는 시간을 줄이도록 상기시킵니다. 센서 데이터를 기반으로 연구자들이 성공적으로 사용하고 있는 행동 수정 기술이 사용될 것입니다.

참가자에게는 투명한 플라스틱 뚜껑으로 덮인 12x18" 상자 바닥에 있는 LEAP 모션 컨트롤러 장치도 제공됩니다. 이 간단한 시스템을 통해 가정에서 영향을 받은 상지로 손을 뻗고 잡는 연습을 모니터링할 수 있습니다. 주간 통화에서 그들은 매일 20-30분 동안 손을 뻗고, 잡고, 작고 일반적인 물건으로 꼬집는 동작을 수행하고 영향을 받은 손을 입으로 가져가는 연습을 하도록 권장됩니다. 항목은 직사각형 상단의 한 모서리에서 고정된 순서로 다른 모서리로 이동합니다. 이 시험의 고유한 특징은 원격 재활 데이터가 참가자가 얼마나 많은 연습을 했는지에 대한 실측 정보를 제공하여 용량-반응 및 반응자-비반응자 분석을 가능하게 할 수 있다는 것입니다. 예를 들어, 피험자가 활성 약물을 복용하고 있지만 실천하지 않는 경우 결과는 처방대로 실천하는 사람보다 덜 긍정적일 수 있습니다.

UCLA의 데이터 관리자는 수신되는 모든 데이터의 완전성과 품질을 검토하고 시스템(예: 장치가 정기적으로 충전되는지, 자동 데이터 업로드가 문제 없이 발생하는지, 연습 데이터가 올바르게 처리되는지 확인하십시오). 모든 피드백은 UCLA 직원이 제공합니다.

통계 분석:

관찰 실험(Lohse and Lang, 2016)에서는 이 실험 기간 동안 보행 속도가 월 0.1m/s로 증가하고 ARAT가 월 2.9포인트 증가하는 것으로 나타났습니다.

보행 속도 결과의 경우, 각 그룹에서 평가 가능한 샘플 크기 30은 -0.206(m/s)의 평균 차이를 감지하는 80% 검정력을 가지며 가정된 일상적인 보살핌 보행 속도 0.51(SD=0.28) 간의 차이를 감지합니다. ) 가정된 개입 그룹 평균 보행 속도는 0.716입니다. 이는 두 그룹의 공통 표준 편차와 양측 유의 수준이 0.05인 두 그룹 t-검정을 가정합니다. 보행 속도의 평균 및 표준 편차에 대한 추정치는 LEAPS RCT(Duncan, N Engl J Med, 2011)에서 가져옵니다. 연구자들은 예상되는 10% 탈락률을 설명하기 위해 66명의 환자를 등록할 계획입니다. 검정력 계산에 사용되는 t-검정은 기본 종료점에 대한 혼합 효과 분석 계획을 단순화한 것입니다.

ARAT 합계 점수의 경우 분석은 6점의 의미 있는 차이, 즉 10% 변화를 감지하기 위한 알파 5%와 80%의 통계 검정력을 기반으로 하며 이는 여러 완료된 시험에서 제안되었습니다. 뇌졸중 시험에서 표준편차는 뇌졸중 후 2주에 측정된 8점이었습니다. 다시 말하지만, 표본 크기가 60이고 탈락률이 10%이면 충분합니다.

1차 분석: 적절한 경우 t-테스트, Wilcoxon 순위 합계 또는 카이제곱 테스트를 사용하여 시험 참가자 간의 기본 임상 특성의 차이를 평가합니다. 가설 1에 대해 혼합 효과 모델을 사용하면 시간이 지남에 따라 끝점의 반복 관찰을 설명하므로 t-테스트보다 더 큰 검정력을 제공해야 합니다. 가설 2의 경우 조사관은 매주 최소 150분의 걷기(5분을 초과하는 한판 승부로 구성)와 매주 100분의 상지 연습을 달성한 사람들의 비율로 가정 기반 연습의 타당성의 한 측면을 살펴볼 것입니다. 전체 그룹과 함께 LEAP를 분모로 사용합니다. 연구자들은 만성 편마비 뇌졸중 인구에서 이러한 장치를 사용한 예비 연구를 기반으로 >75%가 중재가 끝날 때까지 이를 달성할 것으로 예상합니다.

2차 분석: 표에 나열된 2차 결과는 t-테스트, Wilcoxon 순위 합계 테스트 또는 카이제곱 테스트를 적절하게 사용하여 평가됩니다. 하나의 계획된 2차 분석은 참가자가 무작위화 시점에 손목과 최소 3개의 손가락을 5도 이상 확장할 수 있는지 여부에 따라 결과를 비교하여 초기 수준이 낮은 사람과 비교하여 높은 사람 사이의 약물 반응의 가능한 차이를 평가합니다. 모터 제어. 다른 사람은 약물 할당과 관련하여 가설 2의 실천 목표를 달성하지 못한 사람들의 결과를 비교할 것입니다.

안전 위원회:

안전 위원회가 연구 현장에 서비스를 제공할 것입니다. 여기에는 연구 통계학자, 내과의사 및 뇌졸중 재활 훈련을 받은 연합 건강 임상의사가 포함될 것입니다. 시험 시작 전, 6개월마다, 처음 10명의 피험자가 2개월간의 약물 개입을 완료한 후, 그리고 필요에 따라(예: 심각한 부작용) 모임을 갖습니다.

기밀성:

모든 데이터는 연구 통계학자가 완전성을 위해 UCLA에서 모니터링할 RedCap 데이터베이스에 두 사이트 모두에서 입력됩니다. UCLA 출품작 시험과 관련된 모든 자료는 코디네이터가 잠긴 방의 잠긴 캐비닛에 보관합니다.