Maraviroc förstärker rehabiliteringsresultaten efter stroke (MAROS)

Bakgrund

Efter stroke kommer kombinationen av progressiva färdigheter att träna i en adekvat dos, träning för kondition och minskad stillasittande tid att förstärka motoriska och kognitiva resultat. Sensorimotoriska och kognitiva förbättringar efter stroke når dock ofta en allmän platå cirka 12 veckor efter debut. Läkemedel som kan förbättra inlärning eller neural reparation, såväl som andra molekylära och synaptiska anpassningar som sker under färdighetsträning och konditionsträning, kan förlänga den återhämtningskurvan, även om hittills bara fluoxetin har gett någon antydan om detta. De flesta försök har testade medel som modulerar neurotransmittorer. Flera helt nya prekliniska experiment och observationsstudier på patienter efter stroke tyder på att den kommersiellt tillgängliga medicinen, Maraviroc, kan förstärka inlärningen av färdigheter under rehabiliteringsträning, särskilt under de första tre månaderna efter debut, genom att agera på unika molekylära komponenter för ny inlärning.

C-C kemokinreceptorn 5 (CCR5) är en sju-transmembran G-proteinkopplad receptor som förmedlar HIV-virus cellulärt inträde. Individer som är homozygota för en 32 baspar deletion i CCR5-genen (CCR5D32), och som därefter inte uttrycker funktionell CCR5, är starkt skyddade från infektion med R5 HIV-1. Receptorn uttrycks i mikroglia, astrocyter och neuroner i många delar av hjärnan. Dr Alcino Silva vid UCLA postulerar att denna receptor är involverad i inlärning och minne. I en serie eleganta experiment visade han 1) CCR5-brist resulterar i förbättringar i hippocampus inlärning och minne och i upplevelseberoende sensorisk plasticitet; och 2) CCR5-överuttryck leder till inlärnings- och minnesbrist. Att minska funktionen av CCR5 ökar MAPK/CREB-signalering, långsiktig potentiering, hippocampusberoende minne och neokortikal erfarenhetsberoende plasticitet. Ligandbindning till CCR5 är känd för att modulera flera parallella signaleringskaskader som är inblandade i inlärning och minne, inklusive undertryckandet av adenylcyklas, såväl som aktiveringen av PI3K/AKT- och P44/42 MAPK-signalering. Dessa fynd stöder tillämpningen av hjärngenomsläppliga CCR5-antagonister, inte bara som ett kombinationsläkemedel i antiretroviral terapi, utan också som en behandling för kognitiva brister orsakade av HIV. Dessutom tyder studierna på att receptorn är ett nytt mål för att öka inlärning och minne hos personer med kognitiva och motoriska brister i förhållande till träning.

Flera prekliniska modeller av stroke och traumatisk hjärnskada från Dr. ST Carmichael, Alcino Silva och Esty Shohami föreslår att den FDA-godkända CCR5 reversibla co-receptorantagonisten, Maraviroc, kan leda till bättre motoriska resultat i kombination med träning, förmodligen på grund av förbättrad inlärning. Stroke inducerar CCR5-uttryck i neuroner under den första månaden efter debut i en musmodell (Carmichael). Nedbrytning av CCR5 i den motoriska cortexen hos vuxna möss förbättrar återhämtningen efter stroke (Carmichael och Silva et al). Maraviroc förbättrar också motorisk återhämtning i denna modell. En israelisk observationsstudie efter stroke (TABASCO, Einor Ben Assayag, et al.) möjliggjorde ett test av effekterna av en naturligt förekommande förlust av funktionsmutation i CCR5 (CCR5 delta32). Cirka 15 % av den ashkenaziska judiska befolkningen bär raderingen (CCR5 rs333 - 32). Denna grupp i TABASCO hade bättre resultat för gånghastighet och Berg Balance Scale. En observationsstudie från Washington University som inkluderade några försökspersoner med denna radering såg också positiv ut för bättre resultat, men var mer tvetydig, baserad på skillnader i stroketyp. Ingendera genassociationsstudien har publicerats ännu.

Maraviroc är den enda CCR5-antagonisten för närvarande godkänd av United States Food and Drug Administration, Europeiska kommissionen, Health Canada. Maraviroc (Selzentry, Pfizer) är en liten molekyl som för närvarande är godkänd för behandling av patienter infekterade med R5-tropisk HIV-1. Det metaboliseras av CYP3A4. Dosen kan behöva justeras när den ges med CYP3A4-inducerare eller -hämmare, främst läkemedel som också används för HIV-behandling, men även för flera antikonvulsiva medel. Ingen av försökspersonerna i den föreslagna prövningen kommer att delta i dessa mediciner. Läkemedlet har en bra farmakokinetisk profil med relativt låg proteinbindning och hög biotillgänglighet när det ges i standarddoser två gånger om dagen. Det är måttligt lipofilt, så det kan penetrera blod-hjärnbarriären. Vid en engångsdos på 300 mg inträffade tiden till maximal koncentration två timmar efter behandling hos människor. Den terminala halveringstiden är 14-18 timmar, så en engångsdos som används under träningstiden i det föreslagna protokollet bör vara adekvat, snarare än två gånger dagligen behandling för AIDS. Trots låga CSF-koncentrationer undertrycker läkemedlet CSF-virusbelastningen. Det hämmar kraftigt nedströms CCR5-signalering och inducerar inte CCR5-internalisering, vilket tyder på att läkemedlet är en funktionell CCR5-antagonist.

Mål

Med tanke på Maravirocs potential att utöka rehabiliteringsträningen kommer utredarna att genomföra en prövning av Maraviroc på patienter med funktionshinder som är tillräckligt allvarliga för att ha krävt strokerehabilitering på slutenvård och, baserat på våra prekliniska data, vem som kan påbörja läkemedelsinterventionen inom 6 veckor efter stroke. början. Studsdesignen är en parallellgrupp, randomiserad kontrollerad pilotstudie på 3 platser, Department of Neurology vid UCLA (Bruce Dobkin, MD), Burke Neurological Institute i White Plains, NY, (Tomoko Kitago, MD) och Department of Neurologi vid Yale University (Lauren Sansing, MD) för att samla in tillräckligt många bidrag på kortare tid och för att bättre generalisera resultaten av denna fas II/III pilotstudie. Vanlig vård efter stroke plus placebo kommer att jämföras med Maraviroc som ges under 8 veckor hos 60 deltagare (upp till 66 för att ta hänsyn till avhopp). De primära utfallsmätningarna kommer att vara vinster i gång och funktionell användning av den drabbade övre extremiteten, kontinuerligt övervakad på distans, samt formellt utvärderad 4 och 8 veckor efter påbörjad medicinering och 6 månader (primär endpoint) efter strokedebut. För att försöka maximera mängden träning som är mest relevant för de primära resultatmätningarna och avgöra huruvida Maraviroc kan förstärka effekterna av träning, enligt hypotesen, kommer alla deltagare att övervakas av mobila hälsoenheter och kommer att få uppmuntran varje vecka, baserat på enhetsdata, att gå, minska stillasittande tid och nå och greppa i hemmet mellan vanliga vårdbehandlingar. Mängden användning av dessa telerehabiliteringsanordningar kommer att vara en kapslad delstudie av genomförbarheten.

Hypotes 1: Försökspersoner som tar Maraviroc plus poliklinisk och hembaserad rehabiliteringsterapi som hanteras på distans kommer att förbättra betydligt mer i de primära resultaten av gånghastighet och funktion av övre extremiteter genom Action Research Arm Test (ARAT) jämfört med placeboläkemedelsgruppen vid 6 -månad efter strokebedömning.

Hypotes 2: Genomförbarheten av hembaserad telerehabilitering kommer att avslöjas av upptäckten att minst 75 % av alla deltagare kommer att ha uppnått följsamhet under minst 150 minuters promenad och 100 minuters räckvidd och greppträning varje vecka.

Metoder

Samtyckesprocess:

Deltagarna kommer att identifieras från slutenvårdsinläggningar för strokerehabilitering till UCLA-anslutna California Rehabilitation Institute (CRI) och från remisser till Burke och Yale. Burke-webbplatsen kommer att ha sin egen IRB-granskning som hanteras av dess PI.

Vid intagning till CRI har patienterna möjlighet att skriva under ett samtycke för att bli kontaktade om forskningsprojekt som kan vara tillämpliga på dem. Potentiella deltagare som har skrivit under detta kommer att kontaktas av en studieutredare. Dessutom kommer ett flygblad (skickat in) att tillhandahållas patienter med stroke under deras slutenvårdsrehabiliteringsvistelse som kan vara intresserade av studien.

Randomisering:

Deltagarna kommer att tilldelas kontroll- eller experimentgruppen med hjälp av ett 1:1 datorgenererat randomiserat tilldelningsschema i REDCaps kliniska databas. Tilldelning (för båda forskningsplatserna) sker automatiskt när behörighetskriterierna anges.

Alla medlemmar i forskargruppen och försökspersonerna kommer att bli blinda vad gäller tilldelning. Studiestatistikern och resten av säkerhetskommittén kommer att ha tillgång till uppdraget vid behov (t.ex. biverkningar).

Varje plats kommer att gå in 20-25 försökspersoner, ungefär hälften i var och en av försöksarmarna. Anmälningar kommer att ske inom 30 månader med uppföljningsbedömningar och dataanalyser i slutet av 36 månader.

Baslinjestudier:

Ålder, kön, body mass index, etnicitet, boendeplats, arbetsstatus, vårdgivarestöd, datum för stroke, datum för överföring för slutenvårdsrehabilitering, lesionstyp (TOAST) och plats, personliga riskfaktorer för stroke, mediciner och FIM för nivå av pre-stroke walking och ADLs kommer att samlas in. Andra åtgärder kommer att inkludera National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), British Medical Councils manuella muskelundersökning för behörighet, motorisk FIM-poäng, 10-m gånghastighet, 6-minuters gångavstånd och Action Research Arm Test (ARAT). Utredarna kommer att registrera de genomsnittliga två blodtrycken och hjärtfrekvenserna på inträdesdagen och den senaste HbgA1c- och lipidpanelen, leverfunktionstester, kreatinin/BUN och MRI/CT-avbildningsresultat från slutenvårdsrehabiliteringsjournalen. Om leverfunktionstester eller kreatinin inte kan hittas, kommer testerna att erhållas på den polikliniska forskningsplatsen som en kostnad för studien. Drs. Dobkin och Dorsch kommer att granska varje avbildningsstudie för att lokalisera den relevanta strokeskadan med konsensus. En e-postadress och ett telefonnummer till patienten och en nära kontakt kommer att hållas åtskilda från den kliniska databasen av koordinatorn.

Interventioner:

Maraviroc: Mediciner är ofta i förändring under slutenvårdsrehabilitering, så Maraviroc eller placebo kommer att påbörjas inom två veckor efter utskrivning, vilket oftast inträffar 4-6 veckor efter strokedebut. En 1 månads leverans av kapslar kommer att lämnas till deltagarna efter att samtycket har undertecknats, baslinjemätningar erhållits och randomisering tilldelas, vanligtvis samma dag. Den andra leveransen på 1 månad kommer att tillhandahållas under en planerad interimsmätning vid UCLA nära slutet av den fjärde veckan med medicinering. Antalet piller kommer att tas på den returnerade flaskan. Deltagarna kommer att ta antingen Maraviroc eller placebo i en dos på 300 mg kl. 06.00-08.00. Kapslarna kommer att levereras av varje webbplats apotek och tilldelas baserat på ett randomiseringsschema.

Baserat på Pfizers rapporter om premarketing och postmarketingstudier av Maraviroc och vår genomgång av litteraturen är ingen dosjustering nödvändig hos patienter med ens lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Läkemedlet påverkar inte QT-intervallet. Vid höga doser (600 mg eller mer) kan det inducera ortostatisk hypotoni, så det rekommenderas att användare som också tar ett antihypertensivt läkemedel tillfrågas om symtom på ortostatisk hypotoni. Notera att 8 % av patienterna i aktiva och placeboläkemedelsgrupper beskrev ortostatiska symtom i en stor studie. I HIV-studier hade 1,3 % av försökspersonerna kardiovaskulära händelser, fler än i placebogruppen, men kopplingen till läkemedlet var oklar och symtom förekom endast hos dem med känd hjärtsjukdom. Dessutom noterades ingen större förekomst av infektion, hudutslag eller andra CNS-symtom hos dessa patienter. Enstaka Stevens-Johnsons syndrom och läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symtom inträffade (sedda endast vid övervakning efter marknadsföring, inte i kontrollerade prövningar), så klagomål av hudutslag, feber, led- eller muskelvärk, blåsor, ansiktsödem, etc. vara en del av vår veckovisa telefonsamtalsövervakningsplan. Deltagarna kommer att uppmanas att avbryta sin medicin omedelbart om sådana symtom skulle uppstå och deras läkare meddelas. Observera att johannesört inte ska användas tillsammans med medicinen eftersom det minskar koncentrationen av Maraviroc.

Läkemedlet metaboliseras av levern, så att använda det hos personer med mer än lindrig leversjukdom, särskilt i närvaro av en CYP3A-hämmare, skulle behöva övervakas noggrant; våra deltagare kommer att vara fria från lever- och njurfunktionsnedsättning. Rekommendationen från FDA är att skaffa leverfunktionstester innan du påbörjar läkemedlet och igen om symtom som hudutslag eller hepatit uppstår. Denna ganska sällsynta biverkning tenderar att inträffa ungefär en månad efter påbörjad medicinering (i mindre än 4 % av läkemedlet eller placebo), så utredarna kommer att få ett bilirubin och transaminaser vid den planerade 1-månaders uppföljningen.

Biverkningar relaterade till läkemedelsuppdraget, rehabiliteringspraktiken eller andra orsaker kommer att bedömas av säkerhetskommittén med input från PI.

Rehabiliteringsterapi: Alla deltagare kommer att ha rutinmässig poliklinisk eller hemsjukvård fysio- och arbetsterapi efter slutenvård som ordinerats av deras läkare.

Varje grupp kommer att kontaktas varje vecka per telefon för att hjälpa till att upprätthålla intresset för försöket, räkna antalet avklarade fysiska och arbetsterapeutiska behandlingar, försäkra användningen av den tilldelade medicinen, fråga om möjliga biverkningar och för att uppmuntra dem att vara aktiva. Samordnaren kommer att få denna information och ge feedback med hjälp av ett standardmanus och checklista.

En unik aspekt av detta försök är en telerehabiliteringskomponent som syftar till att ge feedback till alla deltagare att träna med den drabbade armen och gå dagligen. Alla deltagare kommer att bli ombedda att bära en FitBit ankelsensor ansluten till molnet. Data inkluderar daglig stillasittande och aktiv tid. Vid det veckovisa samtalet kommer deltagarna att påminnas om att försöka bygga upp sig till att gå minst 3 gånger om dagen i minst 10 minuter per match och minska stillasittandetiden. Beteendemodifieringstekniker som utredarna har använt framgångsrikt, baserat på sensordata, kommer att användas.

Deltagarna kommer också att få en LEAP Motion Controller-enhet som sitter i botten av en 12x18" låda täckt av ett genomskinligt plastlock. Detta enkla system gör det möjligt för oss att övervaka praxis att nå och greppa med den drabbade övre extremiteten i hemmet. Vid det veckovisa samtalet kommer de att uppmuntras att utföra 20-30 minuter dagligen av räckvidd, grepp och nypning med små vanliga föremål och öva på att föra den drabbade handen till munnen. Föremål kommer att flyttas från ett hörn av den rektangulära toppen till ett annat i en fast sekvens. En unik egenskap hos denna studie är att telerehabiliteringsdata kommer att ge grund sanning om hur mycket deltagarna tränade, vilket kan möjliggöra en dos-respons- och responder-non-responder-analys. Till exempel, om en försöksperson tar den aktiva medicinen, men aldrig övar, kan resultaten bli mindre positiva än för den person som praktiserar enligt ordination.

En dataansvarig vid UCLA kommer att granska all inkommande data för fullständighet och kvalitet samt säkerställa korrekt användning av systemen (t.ex. se till att enheterna laddas regelbundet, att automatiska dataöverföringar sker utan problem och att övningsdata behandlas korrekt). All feedback kommer att tillhandahållas av UCLA-personalen.

Statistiska analyser:

Ett observationsförsök (Lohse och Lang, 2016) fann att gånghastigheten ökar med 0,1 m/s per månad och ARAT ökar med 2,9 poäng varje månad inom tidsramen för detta försök.

För gånghastighetsresultatet kommer den utvärderbara urvalsstorleken på 30 i varje grupp att ha 80 % kraft för att upptäcka en skillnad i medelvärde på -0,206 (m/s), skillnaden mellan en antagen gånghastighet för vanlig vård på 0,51 (SD=0,28) ) och en antagen interventionsgrupps genomsnittliga gånghastighet på 0,716. Detta förutsätter en gemensam standardavvikelse i de två grupperna och ett tvågrupps t-test med 0,05 dubbelsidig signifikansnivå. Uppskattningarna för medelvärde och standardavvikelse för gånghastighet kommer från LEAPS RCT (Duncan, N Engl J Med, 2011). Utredarna planerar att rekrytera 66 patienter för att stå för en förväntad avhoppsfrekvens på 10 %. T-testet som används för effektberäkningen är en förenkling av analysplanen för blandade effekter för de primära endpoints.

För ARAT-summapoängen baseras analysen på en statistisk styrka på 80 % med en alfa på 5 % för att detektera en meningsfull skillnad på 6 poäng, dvs. en förändring på 10 %, vilket har föreslagits av flera genomförda försök. I ett strokeförsök var standardavvikelsen 8 poäng mätt 2 veckor efter stroke. Återigen borde en urvalsstorlek på 60 plus 10 % avhopp räcka.

Primära analyser: Om så är lämpligt kommer t-test, Wilcoxon ranksumma eller chi-kvadrattest att användas för att utvärdera skillnader i kliniska baslinjeegenskaper mellan försöksdeltagare. Att använda mixed effects-modellen för hypotes 1 bör ge större kraft än t-testet eftersom det kommer att ta hänsyn till de upprepade observationerna av endpoints över tiden. För hypotes 2 kommer utredarna att titta på en aspekt av genomförbarheten av hemmabaserad träning som förhållandet mellan dem som uppnår minst 150 minuters promenad i veckan (bestående av anfall som överstiger 5 minuter) och 100 minuters veckoträning för övre extremiteter använda LEAP med hela gruppen som nämnare. Utredarna förväntar sig att >75 % kommer att uppnå detta vid slutet av interventionen, baserat på våra preliminära studier med dessa enheter i en population med kronisk hemiparetisk stroke.

Sekundära analyser: Sekundära resultat som listas i tabellen kommer att utvärderas med t-test, Wilcoxon rangsummetester eller chi-kvadrattest som är lämpligt. En planerad sekundär analys kommer att jämföra resultat baserat på huruvida deltagarna kan sträcka ut sin handled och minst 3 fingrar minst 5 grader vid tidpunkten för randomisering, för att bedöma eventuella skillnader i läkemedelssvar mellan de med högre jämfört med lägre nivåer av initiala Motor kontroll. En annan kommer att jämföra resultat hos dem som uppnår övningsmålen i Hypotes 2 med de som inte gör det i relation till läkemedelsuppdrag.

Säkerhetskommittén:

En säkerhetskommitté kommer att betjäna forskningsplatserna. Det kommer att omfatta studiestatistikern, en läkare och en allierad hälsokliniker med utbildning i strokerehabilitering. Den kommer att träffas före prövningens början, var 6:e ​​månad, efter att de första 10 försökspersonerna har slutfört den 2-månaders läkemedelsinterventionen, och vid behov (t.ex. allvarliga biverkningar).

Sekretess:

All data kommer att matas in från båda platserna i RedCap-databasen som kommer att övervakas vid UCLA av studiestatistikern för fullständighetens skull. Allt material relaterat till rättegången för UCLA-poster kommer att lagras i ett låst skåp i ett låst rum av samordnaren.