Maraviroc parantaa aivohalvauksen jälkeisiä kuntoutustuloksia (MAROS)

Tausta

Aivohalvauksen jälkeen edistyvien taitojen harjoittelun riittävässä annoksessa, kuntoharjoittelun ja lyhennetyn istuma-ajan yhdistelmä lisää motorisia ja kognitiivisia tuloksia. Sensorimotoriset ja kognitiiviset parannukset aivohalvauksen jälkeen saavuttavat kuitenkin usein yleisen tasanne noin 12 viikon kuluttua aivohalvauksen alkamisesta. Lääkkeet, jotka saattavat tehostaa oppimista tai hermoston korjausta, sekä muut taitoharjoittelun ja kuntoharjoituksen aikana tapahtuvat molekyyli- ja synaptiset mukautukset voivat pidentää palautumiskäyrää, vaikka tähän mennessä vain fluoksetiini on antanut vihjeen tästä. Useimmissa kokeissa on testattu aineita, jotka moduloivat välittäjäaineita. Useat aivan viimeaikaiset prekliiniset kokeet ja havainnointitutkimukset potilailla aivohalvauksen jälkeen viittaavat siihen, että kaupallisesti saatavilla oleva lääkitys, Maraviroc, voi lisätä taitojen oppimista kuntoutuskoulutuksen aikana erityisesti ensimmäisten kolmen kuukauden aikana aivohalvauksen alkamisesta vaikuttamalla ainutlaatuisiin molekyylikomponentteihin uudenlaisen oppimisen kannalta.

C-C-kemokiinireseptori 5 (CCR5) on seitsemän transmembraaninen G-proteiiniin kytketty reseptori, joka välittää HIV-viruksen pääsyä soluihin. Yksilöt, jotka ovat homotsygoottisia 32 emäsparin deleetiolle CCR5-geenissä (CCR5D32) eivätkä sen jälkeen ilmennä toiminnallista CCR5:tä, ovat erittäin suojattuja R5 HIV-1 -infektiolta. Reseptori ekspressoituu mikroglioissa, astrosyyteissä ja neuroneissa monilla aivojen alueilla. Dr. Alcino Silva UCLA:sta olettaa, että tämä reseptori osallistuu oppimiseen ja muistiin. Sarjassa tyylikkäitä kokeita hän osoitti, että 1) CCR5-puutos parantaa hippokampuksen oppimista ja muistia sekä kokemuksesta riippuvaa sensorista plastisuutta; ja 2) CCR5:n yli-ilmentyminen johtaa oppimis- ja muistivajeisiin. CCR5:n toiminnan vähentäminen lisää MAPK/CREB-signalointia, pitkäaikaista potentiaatiota, hippokampuksesta riippuvaa muistia ja neokortikaalista kokemuksesta riippuvaa plastisuutta. Ligandin sitoutumisen CCR5:een tiedetään moduloivan useita rinnakkaisia ​​signalointikaskadeja, jotka liittyvät oppimiseen ja muistiin, mukaan lukien adenyylisyklaasin suppressio sekä PI3K/AKT- ja P44/42 MAPK-signaloinnin aktivointi. Nämä havainnot tukevat aivoja läpäisevien CCR5-antagonistien käyttöä, ei vain yhdistelmälääkkeenä antiretroviraalisessa hoidossa, vaan myös HIV:n aiheuttamien kognitiivisten puutteiden hoitona. Lisäksi tutkimukset viittaavat siihen, että reseptori on uusi kohde oppimisen ja muistin lisäämiseksi niillä, joilla on kognitiivisia ja motorisia puutteita harjoittelun suhteen.

Useita aivohalvauksen ja traumaattisen aivovaurion prekliinisiä malleja Dr. ST Carmichael, Alcino Silva ja Esty Shohami ehdottavat, että FDA:n hyväksymä reversiibeli CCR5-yhteisreseptorin antagonisti, Maraviroc, voi johtaa parempiin motorisiin tuloksiin yhdistettynä harjoitteluun, oletettavasti lisääntyneen oppimisen ansiosta. Aivohalvaus indusoi CCR5-ilmentymistä hermosoluissa ensimmäisen kuukauden aikana ilmaantumisen jälkeen hiirimallissa (Carmichael). CCR5:n tuhoutuminen aikuisten hiirten motorisessa aivokuoressa parantaa toipumista aivohalvauksen jälkeen (Carmichael ja Silva et ai.). Maraviroc parantaa myös moottorin palautumista tässä mallissa. Israelin aivohalvauksen jälkeinen havainnointikoe (TABASCO, Einor Ben Assayag, et ai.) mahdollisti CCR5:ssä (CCR5 delta32) luonnollisesti esiintyvän funktion menettämisen vaikutusten testauksen. Noin 15 % Ashkenazi-juutalaisväestöstä kantaa deleetiota (CCR5 rs333 - 32). Tällä TABASCO-ryhmällä oli parempia tuloksia kävelynopeuden ja Berg-tasapainon suhteen. Washingtonin yliopiston havainnointitutkimus, joka sisälsi joitain koehenkilöitä, joilla oli tämä poisto, näytti myös positiiviselta parempien tulosten suhteen, mutta se oli epäselvämpi aivohalvaustyypin erojen perusteella. Kumpaakaan geeniassosiaatiotutkimusta ei ole vielä julkaistu.

Maraviroc on ainoa CCR5-antagonisti tällä hetkellä Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston, Euroopan komission ja Health Canadan hyväksymänä. Maraviroc (Selzentry, Pfizer) on pieni molekyyli, joka on tällä hetkellä hyväksytty R5-trooppisen HIV-1-tartunnan saaneiden potilaiden hoitoon. Se metaboloituu CYP3A4:n välityksellä. Annosta saatetaan joutua muuttamaan, kun sitä annetaan CYP3A4:n indusoijien tai estäjien kanssa, pääasiassa lääkkeiden kanssa, joita käytetään myös HIV-hoitoon, mutta myös useisiin antikonvulsantteihin. Yksikään ehdotetun tutkimuksen kohteista ei oteta mukaan, jos hän käyttää näitä lääkkeitä. Lääkkeellä on hyvä farmakokineettinen profiili, suhteellisen alhainen proteiinisitoutuminen ja korkea hyötyosuus, kun sitä annetaan standardiannoksina kahdesti vuorokaudessa. Se on kohtalaisen lipofiilinen, joten se voi läpäistä veri-aivoesteen. Käytettäessä 300 mg:n kerta-annosta maksimipitoisuuden saavuttamiseen kului ihmisillä kaksi tuntia hoidon jälkeen. Terminaalinen puoliintumisaika on 14-18 tuntia, joten ehdotetun protokollan harjoittelun aikana käytettävän kerta-annoksen tulisi olla riittävä, eikä AIDSin kahdesti vuorokaudessa annettavaa hoitoa. Huolimatta alhaisista aivo-selkäydinnesteen pitoisuuksista lääke vähentää CSF-viruskuormaa. Se estää tehokkaasti alavirran CCR5-signalointia eikä indusoi CCR5:n sisäistämistä, mikä viittaa siihen, että lääke on toimiva CCR5-antagonisti.

Tavoitteet

Ottaen huomioon Maravirocin mahdollisuudet tehostaa kuntoutuskoulutusta, tutkijat suorittavat Maraviroc-tutkimuksen potilailla, joiden vamma on niin vakava, että he ovat vaatineet sairaalahoitoa aivohalvauskuntoutukseen ja jotka prekliinisten tietojemme perusteella voivat aloittaa lääkehoidon 6 viikon kuluessa aivohalvauksesta. alkaa. Nastan suunnittelu on rinnakkaisryhmä, satunnaistettu kontrolloitu pilottikoe kolmessa paikassa, UCLA:n neurologian osastolla (Bruce Dobkin, MD), Burke Neurological Institutessa White Plainsissa, NY:ssa (Tomoko Kitago, MD) ja osastolla Yalen yliopiston neurologia (Lauren Sansing, MD) saadakseen tarpeeksi merkintöjä lyhyemmässä ajassa ja yleistämään paremmin tämän vaiheen II/III pilottikokeen tuloksia. Tavallista aivohalvauksen jälkeistä hoitoa plus lumelääkettä verrataan Maravirociin, jota annetaan 8 viikon ajan 60 osallistujalle (enintään 66 osallistujan keskeyttämisen vuoksi). Ensisijaiset tulosmittaukset ovat hyötyjä kävellessä ja sairastuneiden yläraajojen toiminnallisessa käytössä, ja niitä seurataan jatkuvasti etänä sekä muodollisesti 4 ja 8 viikon kuluttua lääkkeen aloittamisesta ja 6 kuukauden kuluttua (ensisijainen päätetapahtuma) aivohalvauksen alkamisen jälkeen. Jotta pyrittäisiin maksimoimaan ensisijaisten tulosmittausten kannalta oleellisimmat harjoitukset ja määrittämään, voiko Maraviroc tehostaa harjoittelun vaikutuksia, kuten oletettiin, kaikkia osallistujia seurataan mobiililaitteilla ja he saavat viikoittaista rohkaisua. laitteen tiedot, kävellä, lyhentää istuma-aikaa ja tavoittaa ja tarttua kotiin tavallisten hoitohoitojen välillä. Näiden etäkuntoutuslaitteiden käyttömäärä on sisäkkäinen toteutettavuustutkimus.

Hypoteesi 1: Koehenkilöt, jotka ottavat Maravirokia sekä avohoito- ja kotipohjaista etäohjattua kuntoutushoitoa, parantavat huomattavasti enemmän kävelynopeuden ja yläraajojen toiminnan ensisijaisia ​​tuloksia Action Research Arm Test (ARAT) -testillä verrattuna lumelääkeryhmään 6-vuotiaana. - kuukausi aivohalvauksen jälkeinen arviointi.

Hypoteesi 2: Kotipohjaisen etäkuntoutusharjoituksen toteutettavuus paljastaa havainnon, että vähintään 75 % kaikista osallistujista on saavuttanut mukautumisen vähintään 150 minuutin kävelyn ja 100 minuutin ulottuvuuden ja tartuntaharjoituksen aikana viikoittain.

menetelmät

Suostumusprosessi:

Osallistujat tunnistetaan UCLA:han kuuluvan California Rehabilitation Instituten (CRI) aivohalvauskuntoutuspotilaiden vastaanotoista sekä lähetteiden perusteella Burkeen ja Yaleen. Burken sivustolla on oma IRB-arviointi, jota hallinnoi sen PI.

Potilailla on CRI:n tultuaan mahdollisuus allekirjoittaa suostumus, että heihin otetaan yhteyttä mahdollisesti koskevissa tutkimusprojekteissa. Tutkimustutkija ottaa yhteyttä mahdollisiin osallistujiin, jotka ovat allekirjoittaneet tämän. Lisäksi tutkimuksesta mahdollisesti kiinnostuneille potilaille toimitetaan lehtinen (lähetetty).

Satunnaistaminen:

Osallistujat jaetaan kontrolli- tai koeryhmään käyttämällä 1:1 tietokoneella luotua satunnaistettua jakoaikataulua REDCap-kliinisen tietokannassa. Toimeksianto (molempien tutkimuspaikkojen osalta) tapahtuu automaattisesti kelpoisuusehtojen syöttämisen jälkeen.

Kaikki tutkimusryhmän jäsenet ja koehenkilöt ovat sokeutuneet allokoinnin suhteen. Tutkimustilastolla ja muulla turvallisuustoimikunnan jäsenellä on tarvittaessa pääsy toimeksiantoon (esim. lääkkeen haittavaikutus).

Kuhunkin paikkaan otetaan 20–25 koehenkilöä, joista noin puolet kuhunkin tutkimusryhmään. Ilmoittautumiset suoritetaan 30 kuukauden kuluessa seurantaarvioinneilla ja data-analyyseillä 36 kuukauden loppuun mennessä.

Perustutkimukset:

Ikä, sukupuoli, painoindeksi, etnisyys, asuinpaikka, työasema, hoitajan tuki, aivohalvauksen päivämäärä, siirtopäivämäärä laitoskuntoutukseen, leesion tyyppi (TOAST) ja sijainti, henkilökohtaiset aivohalvauksen riskitekijät, lääkkeet ja FIM tasolle ennen vetoa kävelyä ja ADL:t kerätään. Muita toimenpiteitä ovat National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), British Medical Councilin manuaalinen lihasten soveltuvuustutkimus, motoriset FIM-pisteet, 10 metrin kävelynopeus, 6 minuutin kävelymatka ja Action Research Arm Test (ARAT). Tutkijat tallentavat kahden keskimääräisen verenpaineen ja sykkeen tulopäivänä sekä viimeisimmän HbgA1c- ja lipidipaneelin, maksan toimintakokeiden, kreatiniini/BUN- ja MRI/CT-kuvantamisen tulokset sairaalakuntoutuspotilaiden potilastiedot. Jos maksan toimintakokeita tai kreatiniinia ei löydy, kokeet hankitaan avohoidossa tutkimuksen kustannuksella. Drs. Dobkin ja Dorsch tarkistavat jokaisen kuvantamistutkimuksen paikallistaakseen asiaankuuluvan aivohalvausleesion konsensuksella. Koordinaattori pitää potilaan sähköpostiosoitteen ja puhelinnumeron sekä lähikontaktin erillään kliinisestä tietokannasta.

Interventiot:

Maravirok: Lääkkeet ovat usein vaihtelevia laitoskuntoutuksen aikana, joten Maraviroc tai lumelääke aloitetaan kahden viikon kuluessa kotiuttamisesta, mikä tapahtuu useimmiten 4-6 viikon kuluttua aivohalvauksen alkamisesta. Yhden kuukauden kapselit luovutetaan osallistujille sen jälkeen, kun suostumus on allekirjoitettu, perusmittaukset on saatu ja satunnaistaminen määrätty, yleensä samana päivänä. Toinen 1 kuukauden tarjonta toimitetaan UCLA:ssa suunnitellun välimittauksen aikana neljännen lääkitysviikon lopussa. Pillerit lasketaan palautetusta pullosta. Osallistujat ottavat joko Maravirokia tai lumelääkettä 300 mg:n annoksella klo 6-8 aamulla. Kapselit toimittaa kunkin toimipisteen apteekki, ja ne määritetään satunnaistuskaavion perusteella.

Pfizerin Maravirocin markkinoille saattamista edeltäneistä ja markkinoille tulon jälkeisistä tutkimuksista antamien raporttien sekä kirjallisuuskatsauksen perusteella annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on edes lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Lääke ei vaikuta QT-aikaan. Suurilla annoksilla (600 mg tai enemmän) se voi aiheuttaa ortostaattista hypotensiota, joten on suositeltavaa, että käyttäjiltä, ​​jotka käyttävät myös verenpainelääkitystä, kysytään ortostaattisen hypotension oireista. Huomionarvoista on, että 8 % aktiivisten ja lumelääkeryhmien potilaista kuvaili ortostaattisia oireita suuressa tutkimuksessa. HIV-tutkimuksissa 1,3 prosentilla koehenkilöistä oli kardiovaskulaarisia tapahtumia, enemmän kuin lumeryhmässä, mutta yhteys lääkkeeseen oli epäselvä ja oireita esiintyi vain niillä, joilla oli tiedossa sydänsairaus. Myöskään infektioiden, ihottumien tai muiden keskushermosto-oireiden esiintyvyyttä ei havaittu näillä koehenkilöillä. Satunnaista Stevens-Johnsonin oireyhtymää ja lääkeihottumaa, johon liittyi eosinofiliaa ja systeemisiä oireita, esiintyi (nähdään vain markkinoille saattamisen jälkeisessä seurannassa, ei kontrolloiduissa tutkimuksissa), joten ihottumaa, kuumetta, nivel- tai lihassärkyä, rakkuloita, kasvojen turvotusta jne. ole osa viikoittaista puheluvalvontasuunnitelmaamme. Osallistujia kehotetaan lopettamaan lääkitys välittömästi, jos tällaisia ​​oireita ilmenee, ja heidän lääkärilleen ilmoitetaan asiasta. On huomattava, että mäkikuismaa ei tule käyttää lääkkeen kanssa, koska se vähentää Maravirokin pitoisuutta.

Lääke metaboloituu maksassa, joten sen käyttöä potilailla, joilla on enemmän kuin lievä maksasairaus, erityisesti CYP3A-estäjän läsnä ollessa, olisi seurattava tarkasti. osallistujillamme ei ole maksan ja munuaisten vajaatoimintaa. FDA:n suositus on saada maksan toimintatestit ennen lääkkeen aloittamista ja uudelleen, jos ilmenee oireita, kuten ihottumaa tai hepatiittia. Tämä melko harvinainen haittavaikutus esiintyy yleensä noin kuukauden kuluttua lääkityksen aloittamisesta (alle 4 %:lla lääkkeestä tai lumelääkkeestä), joten tutkijat saavat bilirubiinin ja transaminaasit suunnitellun 1 kuukauden seurannan aikana.

Lääkitysmääräämiseen, kuntoutusharjoitteluun tai muihin syihin liittyvät haittatapahtumat ratkaisee turvallisuustoimikunta PI:n panoksella.

Kuntoutusterapia: Kaikki osallistujat saavat rutiininomaista avohoitoa tai kotiterveysfysikaalista ja työterveyshoitoa sairaalasta kotiutumisen jälkeen lääkärin määräämällä tavalla.

Jokaiseen ryhmään ollaan yhteydessä viikoittain puhelimitse, jotta kiinnostus koetta kohtaan säilyisi, lasketaan suoritettujen tavanomaisten hoitojen fysio- ja toimintaterapioiden määrä, varmistetaan määrätyn lääkkeen käyttö, kysytään mahdollisista haittavaikutuksista ja rohkaistaan ​​heitä olemaan aktiivisia. Koordinaattori hankkii nämä tiedot ja antaa palautteen vakiokäsikirjoituksen ja tarkistuslistan avulla.

Ainutlaatuinen näkökohta tässä kokeessa on etäkuntoutuskomponentti, jonka tarkoituksena on antaa palautetta kaikille osallistujille harjoittelemaan sairastuneen käsivarren kanssa ja kävelemään päivittäin. Kaikkia osallistujia pyydetään käyttämään pilveen yhdistettyä FitBit-nilkkasensoria. Data sisältää päivittäisen istumisen ja aktiivisen ajan. Viikoittaisessa kutsussa osallistujia muistutetaan yrittämään kasvaa kävelyyn vähintään 3 kertaa päivässä vähintään 10 minuuttia ottelua kohden ja vähentää istuma-aikaa. Käytössä on tutkijoiden menestyksekkäästi käyttämiä käyttäytymismuutostekniikoita, jotka perustuvat anturitietoihin.

Osallistujat saavat myös LEAP Motion Controller -laitteen, joka sijaitsee 12 x 18 tuuman laatikon pohjalla, jota peittää läpinäkyvä muovinen kansi. Tämän yksinkertaisen järjestelmän avulla voimme seurata käytäntöjä, joilla sairastuneen yläraajan kurkottaminen ja siihen tarttuminen kotona tehdään. Viikoittaisessa puhelussa heitä rohkaistaan ​​suorittamaan päivittäin 20-30 minuuttia ulottuvia, tarttuvia ja nipistäviä toimintoja pienillä tavallisilla esineillä ja harjoittelemaan sairaan käden tuomista suulle. Kohteet siirretään suorakaiteen muotoisen yläosan kulmasta toiseen kiinteässä järjestyksessä. Tämän kokeen ainutlaatuinen piirre on, että etäkuntoutustiedot antavat totuuden siitä, kuinka paljon osallistujat harjoittelivat, mikä voi mahdollistaa annos-vaste- ja reagoija-ei-vaste -analyysin. Jos henkilö esimerkiksi käyttää aktiivista lääkitystä, mutta ei koskaan harjoittele, tulokset voivat olla vähemmän positiivisia kuin henkilöllä, joka harjoittelee määräysten mukaisesti.

UCLA:n tietovastaava tarkistaa kaikkien saapuvien tietojen täydellisyyden ja laadun sekä varmistaa järjestelmien asianmukaisen käytön (esim. Varmista, että laitteita ladataan säännöllisesti, automaattiset tiedonsiirrot tapahtuvat ongelmitta ja harjoitustiedot käsitellään oikein). UCLA:n henkilökunta antaa kaiken palautteen.

Tilastolliset analyysit:

Havaintokokeessa (Lohse ja Lang, 2016) havaittiin, että kävelynopeus kasvaa 0,1 m/s kuukaudessa ja ARAT kasvaa 2,9 pistettä kuukaudessa tämän kokeen aikana.

Kävelynopeuden tuloksen osalta arvioitavalla otoskoolla 30 kussakin ryhmässä on 80 %:n teho havaita ero keskiarvoissa -0,206 (m/s), ero oletetun tavallisen kävelemisnopeuden välillä 0,51 (SD=0,28). ) ja oletetun interventioryhmän keskimääräinen kävelynopeus on 0,716. Tämä olettaa yhteisen keskihajonnan kahdessa ryhmässä ja kahden ryhmän t-testin, jonka kaksipuolinen merkitsevyystaso on 0,05. Arviot kävelynopeuden keskiarvosta ja keskihajonnasta ovat peräisin LEAPS RCT:stä (Duncan, N Engl J Med, 2011). Tutkijat aikovat rekisteröidä 66 potilasta, jotta odotettu 10 prosentin keskeyttämisprosentti olisi. Tehon laskennassa käytetty t-testi on yksinkertaistettu sekavaikutusanalyysisuunnitelmaa ensisijaisille päätepisteille.

ARAT-summapisteiden osalta analyysi perustuu 80 %:n tilastolliseen tehokkuuteen ja 5 %:n alfa-arvoon merkitsevän 6 pisteen eron havaitsemiseksi, eli 10 %:n muutoksen havaitsemiseksi, jota useat valmiit kokeet ovat ehdottaneet. Aivohalvaustutkimuksessa standardipoikkeama oli 8 pistettä mitattuna 2 viikkoa aivohalvauksen jälkeen. Jälleen otoskoon 60 plus 10 % keskeyttämisprosentin pitäisi riittää.

Ensisijaiset analyysit: Tarvittaessa t-testejä, Wilcoxonin ranksum- tai chi-neliötestejä käytetään arvioimaan eroja kliinisissä perusominaisuuksissa tutkimuksen osallistujien välillä. Sekavaikutusmallin käyttäminen hypoteesiin 1 antaa suuremman tehon kuin t-testi, koska se ottaa huomioon päätepisteiden toistuvat havainnot ajan myötä. Hypoteesin 2 osalta tutkijat tarkastelevat yhtä näkökohtaa kotona harjoitettavan harjoittelun toteuttamiskelpoisuudesta niiden suhdelukuna, jotka saavuttavat vähintään 150 minuuttia viikoittaista kävelyä (joka koostuu yli 5 minuuttia kestävistä otteluista) ja 100 minuuttia viikoittaista yläraajojen harjoittelua. käyttämällä LEAPia koko ryhmän nimittäjänä. Tutkijat arvioivat, että yli 75 % saavuttaa tämän intervention loppuun mennessä perustuen alustaviin tutkimuksiimme, joissa käytettiin näitä laitteita kroonisen hemipareettisen aivohalvauksen populaatiossa.

Toissijaiset analyysit: Taulukossa luetellut toissijaiset tulokset arvioidaan t-testeillä, Wilcoxonin rank-summatesteillä tai khin neliötesteillä tarpeen mukaan. Yhdessä suunnitellussa toissijaisessa analyysissä verrataan tuloksia sen perusteella, pystyvätkö osallistujat ojentamaan ranteensa ja vähintään kolmea sormeaan vähintään 5 astetta satunnaistamisen aikana, jotta voidaan arvioida mahdollisia eroja lääkevasteissa niiden välillä, joilla on korkeampi kuin alhaisempi alkutaso. moottorin ohjaus. Toisessa verrataan tuloksia niillä, jotka saavuttavat hypoteesin 2 käytännön tavoitteet, niihin, jotka eivät saavuttaneet huumeiden määräämistä.

Turvallisuustoimikunta:

Tutkimuskohteita palvelee turvallisuuskomitea. Siihen kuuluu tutkimustilastomies, lääkäri ja aivohalvauksen kuntoutukseen koulutettu liittolainen terveyskliinikon. Se kokoontuu ennen tutkimuksen alkua, 6 kuukauden välein, sen jälkeen, kun ensimmäiset 10 koehenkilöä ovat suorittaneet 2 kuukauden lääkehoidon, ja tarvittaessa (esim. vakava haittavaikutus).

Luottamuksellisuus:

Kaikki tiedot syötetään molemmista paikoista RedCap-tietokantaan, jonka täydellisyyttä tarkkailee UCLA:ssa tutkimustilastomies. Koordinaattori säilyttää kaikki kokeeseen liittyvät materiaalit UCLA-merkintöjä varten lukitussa kaapissa lukitussa huoneessa.