Maraviroc for å øke rehabiliteringsresultatene etter hjerneslag (MAROS)

Bakgrunn

Etter hjerneslag vil kombinasjonen av øving av progressive ferdigheter i tilstrekkelig dose, trening for kondisjon og redusert stillesittende tid øke motoriske og kognitive utfall. Sensorimotoriske og kognitive forbedringer etter hjerneslag når imidlertid ofte et generelt platå ca. 12 uker etter debut. Legemidler som kan forbedre læring eller nevrale reparasjon, så vel som andre molekylære og synaptiske tilpasninger som oppstår under ferdighetstrening og kondisjonstrening, kan forlenge den restitusjonskurven, selv om til dags dato bare fluoksetin har gitt noen hint om dette. De fleste forsøk har testet midler som modulerer nevrotransmittere. Flere helt nye prekliniske eksperimenter og observasjonsstudier på pasienter etter hjerneslag antyder at den kommersielt tilgjengelige medisinen, Maraviroc, kan øke ferdighetslæringen under rehabiliteringstrening, spesielt i løpet av de første tre månedene etter debut, ved å virke på unike molekylære komponenter for ny læring.

C-C chemokine receptor 5 (CCR5) er en syv-transmembrane G-protein-koblet reseptor som medierer HIV-virus cellulær inngang. Individer som er homozygote for en 32 basepar delesjon i CCR5-genet (CCR5D32), og som deretter ikke uttrykker funksjonell CCR5, er svært beskyttet mot infeksjon med R5 HIV-1. Reseptoren kommer til uttrykk i mikroglia, astrocytter og nevroner i mange områder av hjernen. Dr. Alcino Silva ved UCLA postulerer at denne reseptoren er involvert i læring og hukommelse. I en serie elegante eksperimenter viste han 1) CCR5-mangel resulterer i forbedringer i hippocampus læring og hukommelse og i erfaringsavhengig sensorisk plastisitet; og 2) CCR5-overuttrykk fører til lærings- og hukommelsessvikt. Å redusere funksjonen til CCR5 øker MAPK/CREB-signalering, langsiktig potensering, hippocampusavhengig minne og neokortikal erfaringsavhengig plastisitet. Ligandbinding til CCR5 er kjent for å modulere flere parallelle signalkaskader involvert i læring og hukommelse, inkludert undertrykkelse av adenylcyklase, samt aktivering av PI3K/AKT- og P44/42 MAPK-signalering. Disse funnene støtter bruken av hjernepermeable CCR5-antagonister, ikke bare som et kombinasjonsmedisin i antiretroviral terapi, men også som en behandling for kognitive mangler forårsaket av HIV. I tillegg tyder studiene på at reseptoren er et nytt mål for å øke læring og hukommelse hos de med kognitive og motoriske mangler i forhold til trening.

Flere prekliniske modeller av hjerneslag og traumatisk hjerneskade fra Dr. ST Carmichael, Alcino Silva og Esty Shohami antyder at den FDA-godkjente CCR5 reversible co-reseptorantagonisten, Maraviroc, kan føre til bedre motoriske resultater når det kombineres med trening, antagelig på grunn av forbedret læring. Hjerneslag induserer CCR5-uttrykk i nevroner i den første måneden etter utbruddet i en musemodell (Carmichael). Knockdown av CCR5 i den motoriske cortexen til voksne mus forbedrer utvinningen etter hjerneslag (Carmichael og Silva et al). Maraviroc forbedrer også motorisk restitusjon i denne modellen. En israelsk observasjonsstudie etter hjerneslag (TABASCO, Einor Ben Assayag, et al.) muliggjorde en test av effekten av en naturlig forekommende tap av funksjonsmutasjon i CCR5 (CCR5 delta32). Omtrent 15 % av den Ashkenazi-jødiske befolkningen bærer slettingen (CCR5 rs333 - 32). Denne gruppen i TABASCO hadde bedre utfall for ganghastighet og Berg Balance Scale. En observasjonsstudie fra Washington University som inkluderte noen personer med denne slettingen så også positivt ut for bedre resultater, men var mer tvetydig, basert på forskjeller i slagtype. Ingen av genforeningsstudiene er publisert ennå.

Maraviroc er den eneste CCR5-antagonisten som for tiden er godkjent av United States Food and Drug Administration, EU-kommisjonen, Health Canada. Maraviroc (Selzentry, Pfizer) er et lite molekyl som for tiden er godkjent for behandling av pasienter infisert med R5-tropisk HIV-1. Det metaboliseres av CYP3A4. Dosen må kanskje justeres når den gis med CYP3A4-induktorer eller -hemmere, først og fremst legemidler som også brukes til HIV-behandling, men også mot flere antikonvulsiva. Ingen av forsøkspersonene i den foreslåtte studien vil bli registrert på disse medisinene. Legemidlet har en god farmakokinetisk profil med relativt lav proteinbinding og høy biotilgjengelighet når det gis i standarddoser to ganger daglig. Det er moderat lipofilt, så det kan trenge gjennom blod-hjerne-barrieren. Ved en enkeltdose på 300 mg inntraff tiden til maksimal konsentrasjon to timer etter behandling hos mennesker. Den terminale halveringstiden er 14-18 timer, så en enkelt dose brukt i løpet av treningstiden i den foreslåtte protokollen bør være tilstrekkelig, i stedet for BID-behandlingen for AIDS. Til tross for lave CSF-konsentrasjoner undertrykker stoffet CSF-virusmengden. Det hemmer kraftig nedstrøms CCR5-signalering og induserer ikke CCR5-internalisering, noe som tyder på at stoffet er en funksjonell CCR5-antagonist.

Mål

Gitt potensialet for Maraviroc til å forsterke rehabiliteringstrening, vil etterforskerne gjennomføre en utprøving av Maraviroc hos pasienter med funksjonshemminger som er alvorlige nok til å ha krevd rehabilitering av hjerneslag, og, basert på våre prekliniske data, hvem som kan starte medikamentintervensjonen innen 6 uker etter hjerneslag. begynnelse. Studdesignet er en parallell gruppe, randomisert kontrollert pilotforsøk på 3 steder, Department of Neurology ved UCLA (Bruce Dobkin, MD), Burke Neurological Institute i White Plains, NY, (Tomoko Kitago, MD) og Department of Nevrologi ved Yale University (Lauren Sansing, MD) for å samle nok påmeldinger på kortere tid og for å bedre generalisere resultatene av denne fase II/III pilotforsøket. Vanlig behandling etter hjerneslag pluss placebo vil bli sammenlignet med Maraviroc gitt i 8 uker hos 60 deltakere (opptil 66 for å ta høyde for frafall). De primære utfallsmålingene vil være gevinster ved gange og funksjonell bruk av den berørte øvre ekstremitet, kontinuerlig overvåket eksternt, samt formelt vurdert 4 og 8 uker etter oppstart av medikamentet og 6 måneder (primært endepunkt) etter slagdebut. For å prøve å maksimere mengden trening som er mest relevant for de primære resultatmålingene og avgjøre hvorvidt Maraviroc kan forsterke effekten av trening, som antatt, vil alle deltakerne bli overvåket av mobile helseenheter og vil motta ukentlig oppmuntring, basert på enhetsdata, for å gå, redusere stillesittende tid og nå og gripe i hjemmet mellom vanlige omsorgsterapier. Mengden bruk av disse telerehabiliteringsenhetene vil være en nestet delstudie av gjennomførbarhet.

Hypotese 1: Personer som tar Maraviroc pluss poliklinisk og hjemmebasert rehabiliteringsterapi som administreres eksternt, vil forbedre betydelig mer i de primære resultatene av ganghastighet og funksjon av øvre ekstremiteter ved Action Research Arm Test (ARAT) sammenlignet med placebo-medisingruppen på 6. -måned etter hjerneslag vurdering.

Hypotese 2: Gjennomførbarheten av hjemmebasert telerehabiliteringspraksis vil bli avslørt av funnet at minst 75 % av alle deltakerne vil ha oppnådd samsvar for minst 150 minutters gange og 100 minutter med rekkevidde og grep ukentlig.

Metoder

Samtykkeprosess:

Deltakerne vil bli identifisert fra innleggelser for slagrehabilitering på sykehus til det UCLA-tilknyttede California Rehabilitation Institute (CRI) og fra henvisninger til Burke og Yale. Burke-nettstedet vil ha sin egen IRB-gjennomgang administrert av sin PI.

Ved innleggelse til CRI har pasienter mulighet til å signere et samtykke for å bli kontaktet om forskningsprosjekter som kan være aktuelle for dem. Potensielle deltakere som har signert dette vil bli kontaktet av en studieutforsker. I tillegg vil en flyer (innlevert) bli gitt til pasienter med hjerneslag under deres rehabiliteringsopphold som kan være interessert i studien.

Randomisering:

Deltakerne vil bli tildelt kontroll- eller eksperimentell gruppe ved å bruke en 1:1 datamaskingenerert randomisert tildelingsplan i den kliniske REDCap-databasen. Tildeling (for begge forskningsstedene) skjer automatisk ved innføring av kvalifikasjonskriterier.

Alle medlemmer av forskerteamet og forsøkspersonene vil bli blindet med hensyn til tildeling. Studiestatistikeren og resten av sikkerhetskomiteen vil ha tilgang til oppgaven om nødvendig (f.eks. bivirkning).

Hvert sted vil legge inn 20-25 forsøkspersoner, omtrent halvparten i hver av forsøksarmene. Påmeldinger vil bli utført innen 30 måneder med oppfølgingsvurderinger og dataanalyser innen utgangen av 36 måneder.

Grunnstudier:

Alder, kjønn, kroppsmasseindeks, etnisitet, bosted, arbeidsstatus, omsorgspersonstøtte, dato for hjerneslag, dato for overføring til rehabilitering på sykehus, type lesjon (TOAST) og plassering, personlige risikofaktorer for hjerneslag, medisiner og FIM for nivå av gåing før slag og ADL-er vil bli samlet inn. Andre tiltak vil inkludere National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), British Medical Councils manuelle muskeleksamen for kvalifisering, motorisk FIM-score, 10-m ganghastighet, 6-minutters gangavstand og Action Research Arm Test (ARAT). Etterforskerne vil registrere gjennomsnittlig to blodtrykk og hjertefrekvenser på innreisedagen og det siste HbgA1c- og lipidpanelet, leverfunksjonstester, kreatinin/BUN og MR/CT-bilderesultater fra pasientjournalen for rehabilitering. Hvis leverfunksjonstester eller kreatinin ikke kan bli funnet, vil testene innhentes på poliklinisk forskningssted som en kostnad for studien. Drs. Dobkin og Dorsch vil gjennomgå hver avbildningsstudie for å lokalisere den relevante slaglesjonen ved konsensus. En e-postadresse og telefonnummer til pasienten og en nær kontakt vil holdes atskilt fra den kliniske databasen av koordinator.

Intervensjoner:

Maraviroc: Medisiner er ofte i sving under rehabilitering på sykehus, så Maraviroc eller placebo vil bli startet innen to uker etter utskrivning, som oftest vil skje fra 4-6 uker etter hjerneslag. En 1-måneds forsyning med kapsler vil bli gitt til deltakerne etter at samtykket er signert, grunnlinjemålinger oppnådd og randomisering tildelt, vanligvis samme dag. Den andre 1-måneds forsyningen vil bli gitt under en planlagt midlertidig målevurdering ved UCLA nær slutten av den 4. uken med medisiner. Antall piller vil bli tatt på den returnerte flasken. Deltakerne vil ta enten Maraviroc eller placebo i en dose på 300 mg kl. 06.00-08.00. Kapslene vil bli levert av hvert nettsteds apotek og tildelt basert på et randomiseringsskjema.

Basert på Pfizers rapporter om studier før markedsføring og etter markedsføring av Maraviroc og vår gjennomgang av litteraturen, er ingen dosejustering nødvendig hos pasienter med selv mild til moderat nedsatt nyrefunksjon. Legemidlet påvirker ikke QT-intervallet. Ved høye doser (600 mg eller mer) kan det indusere ortostatisk hypotensjon, så det anbefales at brukere som også tar et antihypertensivt legemiddel blir spurt om symptomer på ortostatisk hypotensjon. Det er verdt å merke seg at 8 % av pasientene i aktive og placebomedisinske grupper beskrev ortostatiske symptomer i en stor studie. I HIV-studier hadde 1,3 % av forsøkspersonene kardiovaskulære hendelser, flere enn i placebogruppen, men koblingen til stoffet var uklar og symptomene oppsto kun hos de med kjent hjertesykdom. Det ble heller ikke registrert større forekomst av infeksjon, utslett eller andre CNS-symptomer hos disse pasientene. Et sporadisk Stevens-Johnsons syndrom og legemiddelutslett med eosinofili og systemiske symptomer oppstod (sett kun ved overvåking etter markedsføring, ikke i kontrollerte studier), så klager på utslett, feber, ledd- eller muskelsmerter, blemmer, ansiktsødem osv. vil være en del av vår ukentlige telefonovervåkingsplan. Deltakerne vil bli bedt om å stoppe medisinen umiddelbart dersom slike symptomer skulle oppstå, og legen deres varsles. Merk at johannesurt ikke skal brukes sammen med medisinen siden det reduserer konsentrasjonen av Maraviroc.

Legemidlet metaboliseres av leveren, så bruk av det hos personer med mer enn mild leversykdom, spesielt i nærvær av en CYP3A-hemmer, må overvåkes nøye; våre deltakere vil være fri for lever- og nyresvikt. Anbefalingen fra FDA er å innhente leverfunksjonstester før du starter stoffet og igjen dersom symptomer som utslett eller hepatitt oppstår. Denne ganske sjeldne bivirkningen har en tendens til å oppstå omtrent en måned etter oppstart av medisinen (i mindre enn 4 % av stoffet eller placebo), så etterforskerne vil få en bilirubin og transaminaser ved den planlagte 1-måneds oppfølgingen.

Uønskede hendelser knyttet til legemiddeloppdraget, til rehabiliteringspraksis eller til andre årsaker vil bli bedømt av Sikkerhetsutvalget med innspill fra PI.

Rehabiliteringsterapi: Alle deltakere vil ha rutinemessig poliklinisk eller hjemmehelsefysio- og ergoterapi etter utskrivning fra sykehus som foreskrevet av deres lege.

Hver gruppe vil bli kontaktet ukentlig på telefon for å bidra til å opprettholde interessen for forsøket, telle antall fullførte fysiske og ergoterapier som er fullført, sikre bruk av tildelt medisin, spørre om mulige bivirkninger og for å oppmuntre dem til å være aktive. Koordinatoren vil innhente denne informasjonen og gi tilbakemeldingen ved hjelp av et standard skript og sjekkliste.

Et unikt aspekt ved denne studien er en telerehabiliteringskomponent som tar sikte på å gi tilbakemelding til alle deltakerne om å trene med den berørte armen og gå daglig. Alle deltakere vil bli bedt om å bruke en FitBit ankelsensor koblet til skyen. Data inkluderer daglig stillesittende og aktiv tid. Ved den ukentlige samtalen vil deltakerne bli påminnet om å prøve å bygge seg opp til å gå minst 3 ganger om dagen i minst 10 minutter per kamp og redusere stillesittende tid. Atferdsmodifikasjonsteknikker som etterforskerne har brukt med hell, basert på sensordata, vil bli brukt.

Deltakerne vil også få en LEAP Motion Controller-enhet som sitter i bunnen av en 12x18" boks dekket av et gjennomsiktig plastlokk. Dette enkle systemet gjør det mulig for oss å overvåke praksis med å nå og gripe med den berørte øvre ekstremitet i hjemmet. Ved den ukentlige samtalen vil de bli oppfordret til å utføre 20-30 minutter daglig med rekkevidde, gripe- og klypehandlinger med små vanlige gjenstander og øve på å bringe den berørte hånden til munnen. Elementer vil bli flyttet fra ett hjørne av den rektangulære toppen til en annen i en fast rekkefølge. Et unikt trekk ved denne studien er at telerehabiliteringsdata vil gi grunnleggende sannhet om hvor mye deltakerne øvde, noe som kan muliggjøre en dose-respons og responder-non-responder-analyse. For eksempel, hvis en person tar den aktive medisinen, men aldri praktiserer, kan resultatene være mindre positive enn for personen som praktiserer som foreskrevet.

En dataansvarlig ved UCLA vil gjennomgå alle innkommende data for fullstendighet og kvalitet, samt sikre riktig bruk av systemene (f.eks. sørge for at enhetene lades regelmessig, at automatiske dataopplastinger skjer uten problemer, og at praksisdata behandles riktig). All tilbakemelding vil bli gitt av UCLA-ansatte.

Statistiske analyser:

En observasjonsstudie (Lohse og Lang, 2016) fant at ganghastigheten øker med 0,1 m/s per måned og ARAT øker med 2,9 poeng månedlig innenfor tidsrammen for denne prøven.

For ganghastighetsresultatet vil den evaluerbare prøvestørrelsen på 30 i hver gruppe ha 80 % kraft til å oppdage en forskjell i middelverdier på -0,206 (m/s), forskjellen mellom en antatt ganghastighet på vanlig omsorg på 0,51 (SD=0,28) ) og en antatt intervensjonsgruppe gjennomsnittlig ganghastighet på 0,716. Dette forutsetter et felles standardavvik i de to gruppene og en to-gruppe t-test med 0,05 tosidig signifikansnivå. Estimatene for gjennomsnitt og standardavvik for ganghastighet kommer fra LEAPS RCT (Duncan, N Engl J Med, 2011). Etterforskerne planlegger å registrere 66 pasienter for å stå for en forventet frafallsrate på 10 %. T-testen som brukes for effektberegningen er en forenkling av analyseplanen for blandede effekter for de primære endepunktene.

For ARAT-sumpoengsummen er analysen basert på en statistisk styrke på 80 % med en alfa på 5 % for å oppdage en meningsfull forskjell på 6 poeng, det vil si en endring på 10 %, som har blitt foreslått av flere fullførte forsøk. I en hjerneslagforsøk var standardavviket 8 poeng målt 2 uker etter hjerneslag. Igjen bør en prøvestørrelse på 60 pluss 10 % frafall være tilstrekkelig.

Primære analyser: Etter behov vil t-tester, Wilcoxon-rangsum eller chi-kvadrat-tester bli brukt for å evaluere forskjeller i kliniske grunnlinjekarakteristikker mellom forsøksdeltakere. Bruk av blandingseffektmodellen for hypotese 1 bør gi større kraft enn t-testen, da den vil redegjøre for de gjentatte observasjonene av endepunktene over tid. For hypotese 2 vil etterforskerne se på ett aspekt ved gjennomførbarheten av hjemmebasert praksis som forholdet mellom de som oppnår minst 150 minutter ukentlig gange (sammensatt av anfall som overstiger 5 minutter) og 100 minutter ukentlig trening for øvre ekstremiteter bruke LEAP med hele gruppen som nevner. Etterforskerne forventer at >75 % vil oppnå dette ved slutten av intervensjonen, basert på våre foreløpige studier som bruker disse enhetene i en populasjon med kronisk hemiparetisk slag.

Sekundære analyser: Sekundære utfall som er oppført i tabellen vil bli evaluert ved å bruke t-tester, Wilcoxon rangsum-tester eller chi-kvadrat-tester etter behov. En planlagt sekundær analyse vil sammenligne utfall basert på hvorvidt deltakerne kan strekke håndleddet og minst 3 fingre minst 5 grader ved randomisering, for å vurdere mulige forskjeller i medikamentrespons mellom de med høyere sammenlignet med lavere nivåer av initiale nivåer. Motor kontroll. En annen vil sammenligne utfall hos de som oppnår praksismålene i hypotese 2 med de som ikke gjør det i forhold til legemiddeltildeling.

Sikkerhetskomité:

En sikkerhetskomité vil betjene forskningsstedene. Det vil inkludere studiet statistiker, en lege og en alliert helsekliniker med opplæring i slagrehabilitering. Den vil møtes før starten av forsøket, hver 6. måned, etter at de første 10 forsøkspersonene har fullført den 2-måneders legemiddelintervensjonen, og etter behov (f.eks. alvorlig bivirkning).

Konfidensialitet:

Alle data vil bli lagt inn fra begge nettstedene i RedCap-databasen som vil bli overvåket ved UCLA av studiestatistikeren for fullstendighet. Alt materiell relatert til rettssaken for UCLA-oppføringer vil bli lagret i et låst skap i et låst rom av koordinatoren.