Maraviroc aumenta os resultados da reabilitação após AVC (MAROS)

Fundo

Após o AVC, a combinação da prática de habilidades progressivas em uma dose adequada, exercícios físicos e redução do tempo sedentário aumentará os resultados motores e cognitivos. No entanto, as melhorias sensório-motoras e cognitivas após o AVC geralmente atingem um platô geral em aproximadamente 12 semanas após o início. Drogas que podem melhorar o aprendizado ou o reparo neural, bem como outras adaptações moleculares e sinápticas que ocorrem durante o treinamento de habilidades e exercícios físicos, podem estender essa curva de recuperação, embora até o momento apenas a fluoxetina tenha dado qualquer indício disso. A maioria dos estudos testou agentes que modulam neurotransmissores. Vários experimentos pré-clínicos e estudos observacionais muito recentes em pacientes após AVC sugerem que o medicamento comercialmente disponível, Maraviroc, pode aumentar o aprendizado de habilidades durante o treinamento de reabilitação, especialmente durante os primeiros três meses após o início, agindo em componentes moleculares exclusivos para um novo aprendizado.

O receptor de quimiocina C-C 5 (CCR5) é um receptor acoplado à proteína G de sete transmembranas que medeia a entrada celular do vírus HIV. Indivíduos que são homozigotos para uma deleção de 32 pares de bases no gene CCR5 (CCR5D32) e subsequentemente não expressam CCR5 funcional, são altamente protegidos da infecção com R5 HIV-1. O receptor é expresso na microglia, astrócitos e neurônios em muitas regiões do cérebro. O Dr. Alcino Silva, da UCLA, postula que esse receptor está envolvido no aprendizado e na memória. Em uma série de experimentos elegantes, ele mostrou 1) a deficiência de CCR5 resulta em melhorias no aprendizado e na memória do hipocampo e na plasticidade sensorial dependente da experiência; e 2) a superexpressão de CCR5 leva a déficits de aprendizado e memória. Diminuir a função do CCR5 aumenta a sinalização MAPK/CREB, potencialização de longo prazo, memória dependente do hipocampo e plasticidade neocortical dependente da experiência. A ligação do ligando ao CCR5 é conhecida por modular várias cascatas de sinalização paralelas implicadas na aprendizagem e na memória, incluindo a supressão da adenil ciclase, bem como a ativação da sinalização PI3K/AKT e P44/42 MAPK. Esses achados suportam a aplicação de antagonistas CCR5 permeáveis ​​ao cérebro, não apenas como um medicamento combinado na terapia antirretroviral, mas também como tratamento para déficits cognitivos causados ​​pelo HIV. Além disso, os estudos sugerem que o receptor é um novo alvo para aumentar o aprendizado e a memória naqueles com déficits cognitivos e motores em relação ao treinamento.

Vários modelos pré-clínicos de acidente vascular cerebral e lesão cerebral traumática dos Drs. ST Carmichael, Alcino Silva e Esty Shohami sugerem que o antagonista reversível do co-receptor CCR5 aprovado pela FDA, Maraviroc, pode levar a melhores resultados motores quando combinado com treinamento, presumivelmente devido ao aprendizado aprimorado. O acidente vascular cerebral induz a expressão de CCR5 em neurônios no primeiro mês após o início em um modelo de camundongo (Carmichael). Knockdown de CCR5 no córtex motor de camundongos adultos melhora a recuperação após acidente vascular cerebral (Carmichael e Silva et al). Maraviroc também melhora a recuperação motora neste modelo. Um ensaio observacional israelense pós-AVC (TABASCO, Einor Ben Assayag, et al.) permitiu um teste dos efeitos de uma perda natural de mutação de função no CCR5 (CCR5 delta32). Cerca de 15% da população judaica Ashkenazi carrega a deleção (CCR5 rs333 - 32). Este grupo no TABASCO teve melhores resultados para velocidade de caminhada e Escala de Equilíbrio de Berg. Um estudo observacional da Universidade de Washington que incluiu alguns indivíduos com essa deleção também pareceu positivo para melhores resultados, mas foi mais equívoco, com base nas diferenças no tipo de AVC. Nenhum estudo de associação de genes foi publicado ainda.

Maraviroc é o único antagonista CCR5 atualmente aprovado pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos, Comissão Europeia, Health Canada. Maraviroc (Selzentry, Pfizer) é uma pequena molécula atualmente aprovada para o tratamento de pacientes infectados com HIV-1 R5-trópico. É metabolizado pelo CYP3A4. A dose pode ter que ser ajustada quando administrada com indutores ou inibidores do CYP3A4, principalmente medicamentos que também são usados ​​para terapia do HIV, mas também para vários anticonvulsivantes. Nenhum dos participantes do estudo proposto será inscrito se estiver tomando esses medicamentos. A droga tem um bom perfil farmacocinético com ligação proteica relativamente baixa e alta biodisponibilidade quando administrado em doses padrão duas vezes ao dia. É moderadamente lipofílico, por isso pode penetrar na barreira hematoencefálica. Em uma dose única de 300 mg, o tempo até a concentração máxima ocorreu duas horas após o tratamento em humanos. A meia-vida terminal é de 14-18 horas, portanto uma única dose utilizada durante o tempo de treinamento no protocolo proposto deve ser adequada, ao invés do tratamento BID para AIDS. Apesar das baixas concentrações no LCR, a droga suprime a carga viral no LCR. Ele inibe fortemente a sinalização do CCR5 a jusante e não induz a internalização do CCR5, sugerindo que a droga é um antagonista funcional do CCR5.

Mira

Dado o potencial do Maraviroc para aumentar o treinamento de reabilitação, os investigadores realizarão um teste de Maraviroc em pacientes com deficiência grave o suficiente para exigir reabilitação de AVC hospitalar e, com base em nossos dados pré-clínicos, quem pode iniciar a intervenção medicamentosa dentro de 6 semanas após o AVC início. O desenho do estudo é um grupo paralelo, ensaio piloto randomizado controlado em 3 locais, o Departamento de Neurologia da UCLA (Bruce Dobkin, MD), o Burke Neurological Institute em White Plains, NY, (Tomoko Kitago, MD) e o Departamento de Neurology na Universidade de Yale (Lauren Sansing, MD) para reunir entradas suficientes em um tempo mais curto e para melhor generalizar os resultados deste teste piloto de fase II/III. Os cuidados usuais pós-AVC mais placebo serão comparados ao Maraviroc administrado por 8 semanas em 60 participantes (até 66 para contabilizar as desistências). As medidas de desfecho primário serão ganhos na caminhada e no uso funcional da extremidade superior afetada, continuamente monitorados remotamente, bem como avaliados formalmente 4 e 8 semanas após o início do medicamento e 6 meses (objetivo primário) após o início do AVC. Para tentar maximizar a quantidade de prática que é mais relevante para as medições de resultados primários e determinar se o Maraviroc pode ou não aumentar os efeitos do treinamento, conforme a hipótese, todos os participantes serão monitorados por dispositivos móveis de saúde e receberão incentivo semanal, com base em dados do dispositivo, para caminhar, reduzir o tempo sedentário e alcançar e agarrar em casa entre as terapias de cuidados habituais. A quantidade de uso desses dispositivos de telereabilitação será um subestudo aninhado de viabilidade.

Hipótese 1: Os indivíduos que tomam Maraviroc mais terapia de reabilitação ambulatorial e domiciliar gerenciada remotamente melhorarão significativamente mais nos resultados primários de velocidade de caminhada e função da extremidade superior pelo Action Research Arm Test (ARAT) em comparação com o grupo de drogas placebo no 6 -mês de avaliação pós-AVC.

Hipótese 2: A viabilidade da prática de telerreabilitação domiciliar será revelada pela constatação de que pelo menos 75% de todos os participantes terão alcançado adesão por pelo menos 150 minutos de caminhada e 100 minutos de prática de alcançar e agarrar semanalmente.

Métodos

Processo de consentimento:

Os participantes serão identificados a partir das internações de reabilitação de AVC para o California Rehabilitation Institute (CRI) afiliado à UCLA e de encaminhamentos para Burke e Yale. O site de Burke terá sua própria revisão IRB gerenciada por seu PI.

Na admissão no CRI, os pacientes têm a opção de assinar um consentimento para serem contatados sobre projetos de pesquisa que possam ser aplicáveis ​​a eles. Os participantes em potencial que assinaram este documento serão contatados por um investigador do estudo. Além disso, um panfleto (enviado) será fornecido aos pacientes com AVC durante a internação para reabilitação que possam estar interessados ​​no estudo.

Randomization:

Os participantes serão designados para o grupo controle ou experimental usando um cronograma de alocação aleatória gerado por computador 1:1 no banco de dados clínico REDCap. A atribuição (para ambos os locais de pesquisa) ocorre automaticamente após a entrada dos critérios de elegibilidade.

Todos os membros da equipe de pesquisa e os sujeitos serão cegados quanto à alocação. O estatístico do estudo e o restante do Comitê de Segurança terão acesso à atribuição, se necessário (por exemplo, reação adversa a medicamentos).

Cada centro entrará com 20-25 indivíduos, aproximadamente metade em cada um dos braços do ensaio. As inscrições serão realizadas dentro de 30 meses com avaliações de acompanhamento e análises de dados ao final de 36 meses.

Estudos básicos:

Idade, sexo, índice de massa corporal, etnia, local de residência, situação profissional, suporte do cuidador, data do AVC, data da transferência para reabilitação do paciente internado, tipo de lesão (TOAST) e localização, fatores de risco pessoais para AVC, medicamentos e FIM para nível de caminhada pré-AVC e AVDs serão coletados. Outras medidas incluirão a National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), exame muscular manual do British Medical Council para elegibilidade, pontuação FIM motora, velocidade de caminhada de 10 m, distância de caminhada de 6 minutos e Action Research Arm Test (ARAT). Os investigadores registrarão a média de duas pressões sanguíneas e frequências cardíacas no dia da entrada e os resultados mais recentes de HbgA1c e painel lipídico, testes de função hepática, creatinina/BUN e imagens de ressonância magnética/TC do registro médico de reabilitação do paciente internado. Se os testes de função hepática ou creatinina não puderem ser encontrados, os testes serão obtidos no ambulatório de pesquisa como um custo para o estudo. Drs. Dobkin e Dorsch revisarão cada estudo de imagem para localizar a lesão de AVC relevante por consenso. Um endereço de e-mail e número de telefone para o paciente e um contato próximo serão mantidos separados do banco de dados clínico pelo coordenador.

Intervenções:

Maraviroc: Os medicamentos geralmente estão em fluxo durante a reabilitação do paciente internado; portanto, o Maraviroc ou o placebo serão iniciados dentro de duas semanas após a alta, o que geralmente ocorrerá de 4 a 6 semanas após o início do AVC. Um suprimento de 1 mês de cápsulas será entregue aos participantes após o consentimento ter sido assinado, medições iniciais obtidas e randomização atribuída, geralmente no mesmo dia. O segundo suprimento de 1 mês será fornecido durante uma avaliação de medição intermediária programada na UCLA perto do final da 4ª semana de medicação. A contagem de comprimidos será feita no frasco devolvido. Os participantes tomarão Maraviroc ou um placebo na dose de 300 mg das 6h às 8h. As cápsulas serão fornecidas pela farmácia de cada local e atribuídas com base em um esquema de randomização.

Com base nos relatórios da Pfizer sobre estudos pré e pós-comercialização de Maraviroc e nossa revisão da literatura, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. A droga não afeta o intervalo QT. Em doses elevadas (600mg ou mais), pode induzir hipotensão ortostática, pelo que se recomenda que os utilizadores que tomam também medicação anti-hipertensora sejam questionados sobre sintomas de hipotensão ortostática. Digno de nota, 8% dos pacientes em grupos de drogas ativas e placebo descreveram sintomas ortostáticos em um grande estudo. Nos testes de HIV, 1,3% dos indivíduos tiveram eventos cardiovasculares, mais do que no grupo placebo, mas a ligação com a droga não era clara e os sintomas ocorreram apenas naqueles com doença cardíaca conhecida. Além disso, nenhuma maior incidência de infecção, erupção cutânea ou outros sintomas do SNC foi observada nesses indivíduos. Ocorreu uma síndrome de Stevens-Johnson ocasional e erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos (observados apenas na vigilância pós-comercialização, não em ensaios controlados), portanto, queixas de erupção cutânea, febre, dores articulares ou musculares, bolhas, edema facial, etc. faça parte do nosso plano semanal de vigilância de chamadas telefônicas. Os participantes serão instruídos a interromper a medicação imediatamente caso tais sintomas ocorram e seu médico notificado. É importante observar que a erva de São João não deve ser usada com o medicamento, pois diminui a concentração de Maraviroc.

A droga é metabolizada pelo fígado, portanto, seu uso em pessoas com doença hepática leve, especialmente na presença de um inibidor do CYP3A, deve ser monitorado de perto; nossos participantes estarão livres de insuficiência hepática e renal. A recomendação do FDA é obter testes de função hepática antes de iniciar o medicamento e, novamente, caso ocorram sintomas como erupção cutânea ou hepatite. Essa reação adversa bastante rara tende a ocorrer cerca de um mês após o início da medicação (em menos de 4% com a droga ou placebo), de modo que os investigadores obterão bilirrubina e transaminases no acompanhamento planejado de 1 mês.

Eventos adversos relacionados à atribuição de medicamentos, à prática de reabilitação ou a outras causas serão julgados pelo Comitê de Segurança com informações do PI.

Terapia de reabilitação: Todos os participantes terão terapia física e ocupacional ambulatorial ou domiciliar de rotina após a alta hospitalar, conforme prescrito por seus médicos.

Cada grupo será contatado semanalmente por telefone para ajudar a manter o interesse no estudo, contar o número de cuidados habituais de fisioterapia e terapia ocupacional concluídos, garantir o uso da medicação designada, perguntar sobre possíveis reações adversas e incentivá-los a serem ativos. O coordenador obterá essas informações e fornecerá o feedback usando um roteiro padrão e uma lista de verificação.

Um aspeto único deste ensaio é uma componente de telereabilitação que visa dar feedback a todos os participantes para praticarem com o braço afetado e caminharem diariamente. Todos os participantes serão solicitados a usar um sensor de tornozelo FitBit conectado à nuvem. Os dados incluem tempo diário sedentário e ativo. Na chamada semanal, os participantes serão lembrados de tentar caminhar pelo menos 3 vezes ao dia por pelo menos 10 minutos por sessão e reduzir o tempo sedentário. Serão empregadas técnicas de modificação comportamental que os investigadores vêm utilizando com sucesso, baseadas em dados de sensores.

Os participantes também receberão um dispositivo LEAP Motion Controller que fica no fundo de uma caixa de 12x18" coberta por uma tampa de plástico transparente. Este sistema simples nos permite monitorar a prática de alcançar e agarrar com a extremidade superior afetada em casa. Na chamada semanal, eles serão encorajados a realizar 20 a 30 minutos diários de alcançar, agarrar e beliscar ações com pequenos itens comuns e praticar levar a mão afetada à boca. Os itens serão movidos de um canto do topo retangular para outro em uma sequência fixa. Uma característica única deste estudo é que os dados de telereabilitação fornecerão informações básicas sobre o quanto os participantes praticaram, o que pode permitir uma análise dose-resposta e resposta-não-resposta. Por exemplo, se um sujeito está tomando a medicação ativa, mas nunca pratica, os resultados podem ser menos positivos do que para a pessoa que pratica conforme prescrito.

Um gerente de dados na UCLA revisará todos os dados recebidos quanto à integridade e qualidade, bem como garantirá o uso adequado dos sistemas (por exemplo, certifique-se de que os dispositivos sejam carregados regularmente, que os uploads automáticos de dados ocorram sem problemas e que os dados da prática sejam processados ​​corretamente). Todos os comentários serão fornecidos pela equipe da UCLA.

Análise estatística:

Um ensaio observacional (Lohse e Lang, 2016) constatou que a velocidade de caminhada aumenta em 0,1 m/s por mês e o ARAT aumenta em 2,9 pontos mensais dentro do prazo deste ensaio.

Para o resultado da velocidade de caminhada, o tamanho da amostra avaliável de 30 em cada grupo terá 80% de poder para detectar uma diferença nas médias de -0,206 (m/s), a diferença entre uma velocidade de caminhada normal assumida de 0,51 (DP = 0,28 ) e uma velocidade média de caminhada do grupo de intervenção assumida de 0,716. Isso pressupõe um desvio padrão comum nos dois grupos e um teste t de dois grupos com um nível de significância bilateral de 0,05. As estimativas para a média e desvio padrão para a velocidade de caminhada vêm do LEAPS RCT (Duncan, N Engl J Med, 2011). Os investigadores planejam inscrever 66 pacientes para contabilizar uma taxa de abandono esperada de 10%. O teste t usado para o cálculo do poder é uma simplificação do plano de análise de efeitos mistos para os endpoints primários.

Para a pontuação da soma ARAT, a análise é baseada em um poder estatístico de 80% com um alfa de 5% para detectar uma diferença significativa de 6 pontos, ou seja, uma mudança de 10%, sugerida por vários estudos concluídos. Em um teste de AVC, o desvio padrão foi de 8 pontos medidos 2 semanas após o AVC. Novamente, um tamanho de amostra de 60 mais 10% de taxa de abandono deve ser suficiente.

Análises primárias: Conforme apropriado, testes t, soma de classificação de Wilcoxon ou testes qui-quadrado serão empregados para avaliar as diferenças nas características clínicas basais entre os participantes do estudo. O uso do modelo de efeitos mistos para a Hipótese 1 deve fornecer maior poder do que o teste t, pois será responsável pelas observações repetidas dos pontos finais ao longo do tempo. Para a Hipótese 2, os investigadores analisarão um aspecto da viabilidade da prática domiciliar como a proporção daqueles que atingem pelo menos 150 minutos de caminhada semanal (composta de sessões que excedem 5 minutos) e 100 minutos de prática semanal de membros superiores usando o LEAP com todo o grupo como denominador. Os investigadores antecipam que >75% alcançarão isso até o final da intervenção, com base em nossos estudos preliminares usando esses dispositivos em uma população de AVC hemiparético crônico.

Análises Secundárias: Os resultados secundários listados na Tabela serão avaliados usando testes t, testes de soma de classificação de Wilcoxon ou testes qui-quadrado, conforme apropriado. Uma análise secundária planejada comparará os resultados com base em se os participantes podem ou não estender o pulso e pelo menos 3 dedos pelo menos 5 graus no momento da randomização, para avaliar possíveis diferenças nas respostas às drogas entre aqueles com níveis mais altos em comparação com os mais baixos de inicial Controle motor. Outro irá comparar os resultados daqueles que atingiram os objetivos práticos da Hipótese 2 com aqueles que não o fizeram em relação à atribuição de drogas.

Comitê de Segurança:

Um Comitê de Segurança atenderá os locais de pesquisa. Ele incluirá o estatístico do estudo, um médico e um clínico de saúde aliado com treinamento em reabilitação de AVC. Ele se reunirá antes do início do estudo, a cada 6 meses, após os primeiros 10 indivíduos terem concluído a intervenção medicamentosa de 2 meses e conforme necessário (por exemplo, reação adversa grave).

Confidencialidade:

Todos os dados serão inseridos de ambos os sites no banco de dados RedCap que será monitorado na UCLA pelo estatístico do estudo para integridade. Todos os materiais relacionados ao julgamento para inscrições na UCLA serão armazenados em um armário trancado em uma sala trancada pelo coordenador.