Маравирок улучшает результаты реабилитации после инсульта (MAROS)

Фон

После инсульта сочетание практики прогрессивных навыков в адекватной дозе, упражнений для фитнеса и сокращения времени сидячего образа жизни улучшит двигательные и когнитивные результаты. Однако сенсомоторные и когнитивные улучшения после инсульта часто достигают общего плато примерно через 12 недель после начала заболевания. Лекарства, которые могут улучшить обучение или восстановление нейронов, а также другие молекулярные и синаптические адаптации, возникающие во время тренировки навыков и фитнес-упражнений, могут продлить эту кривую восстановления, хотя на сегодняшний день только флуоксетин дал хоть какой-то намек на это. В большинстве испытаний тестировались агенты, модулирующие нейротрансмиттеры. Несколько недавних доклинических экспериментов и обсервационных исследований у пациентов после инсульта позволяют предположить, что коммерчески доступное лекарство Маравирок может улучшить усвоение навыков во время реабилитационного обучения, особенно в течение первых трех месяцев после начала заболевания, воздействуя на уникальные молекулярные компоненты для нового обучения.

Хемокиновый рецептор CC 5 (CCR5) представляет собой семитрансмембранный рецептор, связанный с G-белком, который обеспечивает проникновение вируса ВИЧ в клетку. Лица, гомозиготные по делеции в 32 пары оснований в гене CCR5 (CCR5D32) и впоследствии не экспрессирующие функциональный CCR5, в высокой степени защищены от инфекции R5 ВИЧ-1. Рецептор экспрессируется в микроглии, астроцитах и ​​нейронах во многих областях головного мозга. Доктор Альчино Сильва из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе предполагает, что этот рецептор участвует в процессах обучения и памяти. В серии элегантных экспериментов он показал: 1) дефицит CCR5 приводит к улучшению обучения и памяти гиппокампа, а также к сенсорной пластичности, зависящей от опыта; и 2) сверхэкспрессия CCR5 приводит к дефициту обучения и памяти. Снижение функции CCR5 увеличивает передачу сигналов MAPK / CREB, долговременную потенциацию, память, зависящую от гиппокампа, и пластичность неокортекса, зависящую от опыта. Известно, что связывание лиганда с CCR5 модулирует несколько параллельных сигнальных каскадов, участвующих в обучении и памяти, включая подавление аденилатциклазы, а также активацию передачи сигналов PI3K/AKT и P44/42 MAPK. Эти результаты поддерживают применение проникающих в мозг антагонистов CCR5 не только в качестве комбинированного препарата в антиретровирусной терапии, но и для лечения когнитивных нарушений, вызванных ВИЧ. Кроме того, исследования показывают, что рецептор является новой мишенью для улучшения обучения и памяти у людей с когнитивными и двигательными нарушениями в связи с тренировками.

Несколько доклинических моделей инсульта и черепно-мозговой травмы от Drs. ST Carmichael, Alcino Silva и Esty Shohami предполагают, что одобренный FDA обратимый корецепторный антагонист CCR5, Maraviroc, может привести к улучшению двигательных результатов в сочетании с тренировками, предположительно, благодаря усиленному обучению. Инсульт индуцирует экспрессию CCR5 в нейронах в первый месяц после начала заболевания на мышиной модели (Carmichael). Нокдаун CCR5 в моторной коре взрослых мышей улучшает восстановление после инсульта (Carmichael and Silva et al.). Маравирок также улучшает восстановление моторики в этой модели. Израильское обсервационное исследование после инсульта (TABASCO, Эйнор Бен Ассайаг и др.) позволило проверить эффекты естественной мутации потери функции в CCR5 (CCR5 delta32). Около 15% еврейского населения ашкенази несут делецию (CCR5 rs333-32). У этой группы в TABASCO были лучшие результаты по скорости ходьбы и по шкале баланса Берга. Обсервационное исследование Вашингтонского университета, в котором участвовали некоторые пациенты с этой делецией, также показало положительные результаты в отношении лучших результатов, но было более двусмысленным, основанным на различиях в типе инсульта. Ни одно исследование ассоциации генов еще не было опубликовано.

Маравирок является единственным антагонистом CCR5, в настоящее время одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, Европейской комиссией, Министерством здравоохранения Канады. Маравирок (Selzentry, Pfizer) представляет собой небольшую молекулу, одобренную в настоящее время для лечения пациентов, инфицированных R5-тропным ВИЧ-1. Метаболизируется CYP3A4. Доза может быть скорректирована при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4, в первую очередь с препаратами, которые также используются для лечения ВИЧ, а также с некоторыми противосудорожными препаратами. Ни один из субъектов предлагаемого испытания не будет включен, если они будут принимать эти лекарства. Препарат имеет хороший фармакокинетический профиль с относительно низким связыванием с белками и высокой биодоступностью при приеме в стандартных дозах два раза в день. Он умеренно липофилен, поэтому может проникать через гематоэнцефалический барьер. При разовой дозе 300 мг время достижения максимальной концентрации у людей наступало через два часа после лечения. Терминальный период полувыведения составляет 14-18 часов, поэтому однократная доза, применяемая во время обучения по предлагаемому протоколу, должна быть адекватной, а не двухкратным приемом при лечении СПИДа. Несмотря на низкие концентрации ЦСЖ, препарат подавляет вирусную нагрузку ЦСЖ. Он сильно ингибирует передачу сигналов CCR5 ниже по течению и не индуцирует интернализацию CCR5, что позволяет предположить, что препарат является функциональным антагонистом CCR5.

Цели

Учитывая потенциал Маравирока в качестве дополнения к реабилитационному обучению, исследователи проведут испытание Маравирока у пациентов с инвалидностью, достаточно тяжелой, чтобы им потребовалась стационарная реабилитация после инсульта, и, на основании наших доклинических данных, у которых можно начать медикаментозное вмешательство в течение 6 недель после инсульта. начало. Дизайн шпильки представляет собой параллельное групповое рандомизированное контролируемое пилотное исследование в 3 центрах: в отделении неврологии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (Брюс Добкин, доктор медицины), в Неврологическом институте Берка в Уайт-Плейнс, штат Нью-Йорк, (Томоко Китаго, доктор медицины) и в отделении неврологии. Неврология в Йельском университете (Лорен Сансинг, доктор медицины), чтобы собрать достаточное количество записей за более короткое время и лучше обобщить результаты этого пилотного исследования фазы II/III. Обычный постинсультный уход плюс плацебо будет сравниваться с маравироком, назначаемым в течение 8 недель у 60 участников (до 66 с учетом выбывания). Основными показателями исхода будут улучшения в ходьбе и функциональном использовании пораженной верхней конечности, которые постоянно контролируются дистанционно, а также официально оцениваются через 4 и 8 недель после начала приема препарата и через 6 месяцев (первичная конечная точка) после начала инсульта. Чтобы попытаться максимизировать объем практики, который наиболее важен для измерения первичных результатов, и определить, может ли Maraviroc усилить эффект тренировки, как предполагалось, все участники будут находиться под наблюдением мобильных медицинских устройств и будут получать еженедельное поощрение на основе данные устройства, чтобы ходить, сокращать время сидячего образа жизни, а также дотягиваться до дома в промежутках между обычными процедурами по уходу. Объем использования этих телереабилитационных устройств будет вложенным исследованием осуществимости.

Гипотеза 1: Субъекты, которые принимают маравирок в сочетании с амбулаторной и домашней реабилитационной терапией, проводимой дистанционно, значительно улучшат первичные результаты скорости ходьбы и функции верхних конечностей по результатам теста Action Research Arm Test (ARAT) по сравнению с группой плацебо на 6 -месячная оценка после инсульта.

Гипотеза 2: Осуществимость практики телереабилитации на дому будет подтверждена тем фактом, что по крайней мере 75% всех участников будут достигать соблюдения не менее 150 минут ходьбы и 100 минут практики дотягивания и захвата еженедельно.

Методы

Процесс получения согласия:

Участники будут определены на основе стационарной реабилитации после инсульта в Калифорнийском реабилитационном институте (CRI), входящей в состав Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, и по направлениям в Берк и Йель. Сайт Burke будет иметь свою собственную проверку IRB, управляемую его PI.

При поступлении в CRI у пациентов есть возможность подписать согласие на то, чтобы с ними связались по поводу исследовательских проектов, которые могут быть применимы к ним. С потенциальными участниками, которые подписали это, свяжется исследователь исследования. Кроме того, во время пребывания в реабилитационном стационаре пациентам с инсультом, которые могут быть заинтересованы в исследовании, будет предоставлена ​​листовка (представленная).

Рандомизация:

Участники будут распределены в контрольную или экспериментальную группу с использованием компьютерного рандомизированного графика распределения 1: 1 в клинической базе данных REDCap. Назначение (для обоих исследовательских центров) происходит автоматически после ввода критериев приемлемости.

Все члены исследовательской группы и испытуемые будут ослеплены в отношении распределения. Статистик исследования и остальные члены Комитета по безопасности будут иметь доступ к заданию, если это необходимо (например, побочная реакция на лекарство).

Каждый сайт будет включать 20-25 субъектов, примерно по половине в каждую из экспериментальных групп. Заявки будут поданы в течение 30 месяцев с последующей оценкой и анализом данных к концу 36 месяцев.

Базовые исследования:

Возраст, пол, индекс массы тела, этническая принадлежность, место жительства, статус работы, поддержка лиц, осуществляющих уход, дата инсульта, дата перевода на стационарную реабилитацию, тип поражения (TOAST) и местоположение, личные факторы риска инсульта, лекарства и FIM для уровня ходьбы до инсульта и ADL будут собраны. Другие меры будут включать в себя шкалу инсульта Национального института здравоохранения (NIHSS), ручное обследование мышц Британского медицинского совета на соответствие требованиям, оценку моторики FIM, скорость ходьбы на 10 м, дистанцию ​​ходьбы на 6 минут и тест руки исследования действий (ARAT). Исследователи будут записывать средние два значения артериального давления и частоту сердечных сокращений в день поступления, а также самые последние результаты панели HbgA1c и липидов, тесты функции печени, креатинин / азот мочевины и результаты МРТ / КТ из медицинской карты стационарной реабилитации. Если тесты функции печени или креатинин не могут быть найдены, тесты будут получены в амбулаторном исследовательском центре в качестве стоимости исследования. доктора Добкин и Дорш рассмотрят каждое исследование изображений, чтобы определить местонахождение соответствующего инсульта на основе консенсуса. Адрес электронной почты и номер телефона для пациента и близкого контакта будут храниться координатором отдельно от клинической базы данных.

Вмешательства:

Маравирок: Лекарства часто меняются во время стационарной реабилитации, поэтому Маравирок или плацебо начинают принимать в течение двух недель после выписки, что чаще всего происходит через 4-6 недель после начала инсульта. Месячный запас капсул будет передан участникам после подписания Согласия, получения базовых измерений и назначения рандомизации, как правило, в тот же день. Второй запас на 1 месяц будет предоставлен во время запланированной промежуточной оценки в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе ближе к концу 4-й недели приема лекарств. Количество таблеток будет учтено на возвращенном флаконе. Участники будут принимать либо Маравирок, либо плацебо в дозе 300 мг в 6-8 утра. Капсулы будут поставляться аптекой каждого учреждения и распределяться на основе схемы рандомизации.

Основываясь на отчетах Pfizer о предмаркетинговых и постмаркетинговых исследованиях Маравирока и нашем обзоре литературы, нет необходимости в коррекции дозы даже у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Препарат не влияет на интервал QT. В высоких дозах (600 мг и более) он может вызвать ортостатическую гипотензию, поэтому рекомендуется, чтобы пользователи, которые также принимают антигипертензивные препараты, спрашивали о симптомах ортостатической гипотензии. Следует отметить, что 8% пациентов в группах активных препаратов и плацебо описали ортостатические симптомы в большом исследовании. В испытаниях на ВИЧ у 1,3% субъектов были сердечно-сосудистые события, больше, чем в группе плацебо, но связь с препаратом была неясной, и симптомы возникали только у людей с известным сердечным заболеванием. Кроме того, у этих субъектов не было отмечено более высокой частоты инфекций, сыпи или других симптомов со стороны ЦНС. Случайный синдром Стивенса-Джонсона и лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами действительно имели место (наблюдались только в пострегистрационном наблюдении, а не в контролируемых исследованиях), поэтому жалобы на сыпь, лихорадку, суставные или мышечные боли, волдыри, отек лица и т. д. будут быть частью нашего еженедельного плана наблюдения за телефонными звонками. Участникам будет предложено немедленно прекратить прием лекарств в случае возникновения таких симптомов, и их врач будет уведомлен об этом. Следует отметить, что зверобой не следует использовать с лекарством, так как он снижает концентрацию маравирока.

Препарат метаболизируется в печени, поэтому его применение у лиц с заболеванием печени более чем легкой степени, особенно в присутствии ингибитора CYP3A, требует тщательного контроля; у наших участников не будет печеночной и почечной недостаточности. Рекомендация FDA состоит в том, чтобы пройти тесты функции печени до начала приема препарата и снова в случае появления таких симптомов, как сыпь или гепатит. Эта довольно редкая побочная реакция, как правило, возникает примерно через месяц после начала лечения (менее 4% при приеме препарата или плацебо), поэтому исследователи получат билирубин и трансаминазы в течение запланированного 1-месячного последующего наблюдения.

Нежелательные явления, связанные с назначением лекарств, реабилитационной практикой или другими причинами, рассматриваются Комитетом по безопасности с участием PI.

Реабилитационная терапия: все участники будут проходить стандартную амбулаторную или домашнюю физиотерапию и профессиональную терапию после выписки из стационара в соответствии с предписаниями их врачей.

С каждой группой будут еженедельно связываться по телефону, чтобы поддерживать интерес к испытанию, подсчитывать количество выполненных обычных процедур физиотерапии и трудотерапии, обеспечивать использование назначенных лекарств, спрашивать о возможных побочных реакциях и поощрять их к активности. Координатор получит эту информацию и предоставит обратную связь, используя стандартный сценарий и контрольный список.

Уникальным аспектом этого испытания является компонент телереабилитации, целью которого является предоставление обратной связи всем участникам, чтобы они ежедневно тренировались с пораженной рукой и ходили. Всем участникам будет предложено носить датчик лодыжки FitBit, подключенный к облаку. Данные включают ежедневное сидячее и активное время. Во время еженедельного звонка участникам напомнят о том, чтобы попытаться перейти к ходьбе не менее 3 раз в день по крайней мере по 10 минут за подход и сократить время сидячего образа жизни. Будут применяться методы модификации поведения, которые исследователи успешно использовали на основе данных датчиков.

Участникам также будет предоставлено устройство LEAP Motion Controller, которое находится на дне коробки размером 12x18 дюймов, закрытой прозрачной пластиковой крышкой. Эта простая система позволяет нам контролировать практику дотягивания и хватания пораженной верхней конечностью в домашних условиях. Во время еженедельного звонка им будет предложено выполнять 20-30 минут в день действий по дотягиванию, захвату и щипанию мелких обычных предметов и практике поднесения пораженной руки ко рту. Элементы будут перемещены из одного угла прямоугольной вершины в другой в фиксированной последовательности. Уникальной особенностью этого испытания является то, что данные телереабилитации предоставят достоверные данные о том, сколько участников тренировались, что может позволить провести анализ доза-реакция и респондент-неответчик. Например, если субъект принимает активное лекарство, но никогда не практикует, результаты могут быть менее положительными, чем для человека, который практикует в соответствии с предписаниями.

Менеджер данных в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе проверит все входящие данные на полноту и качество, а также обеспечит надлежащее использование систем (например, убедитесь, что устройства регулярно заряжаются, автоматическая загрузка данных происходит без проблем, а данные тренировки обрабатываются правильно). Вся обратная связь будет предоставлена ​​сотрудниками UCLA.

Статистический анализ:

Обсервационное исследование (Lohse and Lang, 2016) показало, что скорость ходьбы увеличивается на 0,1 м/с в месяц, а ARAT увеличивается на 2,9 балла в месяц в пределах временных рамок этого исследования.

Что касается результата скорости ходьбы, поддающийся оценке размер выборки из 30 человек в каждой группе будет иметь мощность 80% для обнаружения разницы в средних значениях -0,206 (м/с), разницы между предполагаемой скоростью ходьбы при обычном уходе 0,51 (SD = 0,28). ) и предполагаемая группа вмешательства, средняя скорость ходьбы 0,716. Это предполагает общее стандартное отклонение в двух группах и t-критерий для двух групп с двусторонним уровнем значимости 0,05. Оценки среднего значения и стандартного отклонения для скорости ходьбы взяты из РКИ LEAPS (Duncan, N Engl J Med, 2011). Исследователи планируют зарегистрировать 66 пациентов, чтобы учесть ожидаемый уровень отсева 10%. Стьюдентный критерий, используемый для расчета мощности, представляет собой упрощение плана анализа смешанных эффектов для основных конечных точек.

Для суммарной оценки ARAT анализ основан на статистической мощности 80 % с альфа 5 % для выявления значимой разницы в 6 баллов, т. е. 10-процентного изменения, которое было предложено несколькими завершенными испытаниями. В исследовании инсульта стандартное отклонение составило 8 баллов, измеренное через 2 недели после инсульта. Опять же, размер выборки 60 плюс 10% отсева должен быть достаточным.

Первичный анализ. При необходимости для оценки различий в исходных клинических характеристиках между участниками исследования будут использоваться t-критерии, сумма рангов Уилкоксона или критерий хи-квадрат. Использование модели смешанных эффектов для гипотезы 1 должно обеспечить большую мощность, чем t-критерий, поскольку он будет учитывать повторяющиеся наблюдения за конечными точками с течением времени. Для Гипотезы 2 исследователи рассмотрят один из аспектов осуществимости домашних тренировок как соотношение тех, кто достигает не менее 150 минут еженедельной ходьбы (состоящей из подходов, превышающих 5 минут), и 100 минут еженедельной тренировки верхних конечностей. используя LEAP со всей группой в качестве знаменателя. Исследователи ожидают, что >75% достигнут этого к концу вмешательства, основываясь на наших предварительных исследованиях с использованием этих устройств у пациентов с хроническим гемипаретическим инсультом.

Вторичный анализ. Вторичные результаты, перечисленные в таблице, будут оцениваться с использованием t-критерия, критерия суммы рангов Уилкоксона или критерия хи-квадрат, в зависимости от ситуации. Один запланированный вторичный анализ будет сравнивать результаты на основе того, могут ли участники разгибать запястье и по крайней мере 3 пальца не менее чем на 5 градусов во время рандомизации, чтобы оценить возможные различия в ответах на лекарства между людьми с более высоким по сравнению с более низким уровнем начального уровня. блок управления двигателем. Другой сравнит результаты тех, кто достигает практических целей Гипотезы 2, с теми, кто этого не делает, в отношении назначения лекарств.

Комитет по безопасности:

Комитет по безопасности будет обслуживать исследовательские центры. В него войдут статистик исследования, врач и медицинский работник, прошедший обучение по реабилитации после инсульта. Он будет встречаться перед началом испытания, каждые 6 месяцев, после того, как первые 10 субъектов завершили 2-месячное лекарственное вмешательство, и по мере необходимости (например, серьезные побочные реакции).

Конфиденциальность:

Все данные будут вводиться с обоих сайтов в базу данных RedCap, полнота которой будет контролироваться статистиком исследования в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. Все материалы, связанные с испытанием для заявок UCLA, будут храниться координатором в запираемом шкафу в запертой комнате.