Maraviroc verbessert Rehabilitationsergebnisse nach Schlaganfall (MAROS)

Hintergrund

Nach einem Schlaganfall wird die Kombination aus dem Üben progressiver Fähigkeiten in einer angemessenen Dosis, Übungen für die Fitness und einer reduzierten Sitzzeit die motorischen und kognitiven Ergebnisse verbessern. Sensomotorische und kognitive Verbesserungen nach einem Schlaganfall erreichen jedoch häufig etwa 12 Wochen nach Beginn ein allgemeines Plateau. Medikamente, die das Lernen oder die neurale Reparatur verbessern könnten, sowie andere molekulare und synaptische Anpassungen, die während des Geschicklichkeitstrainings und der Fitnessübungen auftreten, könnten diese Erholungskurve verlängern, obwohl bisher nur Fluoxetin einen Hinweis darauf gegeben hat. Die meisten Studien haben Wirkstoffe getestet, die Neurotransmitter modulieren. Mehrere sehr aktuelle präklinische Experimente und Beobachtungsstudien an Patienten nach Schlaganfall deuten darauf hin, dass das im Handel erhältliche Medikament Maraviroc das Erlernen von Fähigkeiten während des Rehabilitationstrainings verbessern kann, insbesondere in den ersten drei Monaten nach Beginn, indem es auf einzigartige molekulare Komponenten für neuartiges Lernen einwirkt.

Der C-C-Chemokinrezeptor 5 (CCR5) ist ein G-Protein-gekoppelter Sieben-Transmembran-Rezeptor, der den Zelleintritt des HIV-Virus vermittelt. Personen, die für eine Deletion von 32 Basenpaaren im CCR5-Gen (CCR5D32) homozygot sind und anschließend kein funktionelles CCR5 exprimieren, sind in hohem Maße vor einer Infektion mit R5 HIV-1 geschützt. Der Rezeptor wird in Mikroglia, Astrozyten und Neuronen in vielen Regionen des Gehirns exprimiert. Dr. Alcino Silva von der UCLA postuliert, dass dieser Rezeptor am Lernen und Gedächtnis beteiligt ist. In einer Reihe eleganter Experimente zeigte er, dass 1) CCR5-Mangel zu einer Verbesserung des hippocampalen Lernens und Gedächtnisses und zu einer erfahrungsabhängigen sensorischen Plastizität führt; und 2) CCR5-Überexpression führt zu Lern- und Gedächtnisdefiziten. Die Verringerung der Funktion von CCR5 erhöht die MAPK/CREB-Signalgebung, die Langzeitpotenzierung, das Hippocampus-abhängige Gedächtnis und die neokortikale erfahrungsabhängige Plastizität. Es ist bekannt, dass die Ligandenbindung an CCR5 mehrere parallele Signalkaskaden moduliert, die an Lernen und Gedächtnis beteiligt sind, einschließlich der Unterdrückung der Adenylcyclase sowie der Aktivierung der PI3K/AKT- und P44/42-MAPK-Signalübertragung. Diese Ergebnisse unterstützen die Anwendung von gehirngängigen CCR5-Antagonisten nicht nur als Kombinationspräparat in der antiretroviralen Therapie, sondern auch zur Behandlung von durch HIV verursachten kognitiven Defiziten. Darüber hinaus deuten die Studien darauf hin, dass der Rezeptor ein neuartiges Ziel zur Verbesserung des Lernens und Gedächtnisses bei Personen mit kognitiven und motorischen Defiziten in Bezug auf das Training ist.

Mehrere präklinische Modelle von Schlaganfällen und traumatischen Hirnverletzungen von Dr. ST Carmichael, Alcino Silva und Esty Shohami schlagen vor, dass der von der FDA zugelassene reversible CCR5-Co-Rezeptor-Antagonist Maraviroc zu besseren motorischen Ergebnissen führen kann, wenn er mit Training kombiniert wird, vermutlich aufgrund des verbesserten Lernens. Schlaganfall induziert die CCR5-Expression in Neuronen im ersten Monat nach Beginn in einem Mausmodell (Carmichael). Der Abbau von CCR5 im motorischen Kortex erwachsener Mäuse verbessert die Erholung nach einem Schlaganfall (Carmichael und Silva et al.). Maraviroc verbessert auch die motorische Erholung in diesem Modell. Eine israelische Beobachtungsstudie nach einem Schlaganfall (TABASCO, Einor Ben Assayag, et al.) ermöglichte einen Test der Auswirkungen einer natürlich vorkommenden Funktionsverlust-Mutation in CCR5 (CCR5 delta32). Etwa 15 % der aschkenasischen jüdischen Bevölkerung trägt die Deletion (CCR5 rs333 - 32). Diese Gruppe in TABASCO hatte bessere Ergebnisse für die Gehgeschwindigkeit und die Berg-Balance-Skala. Eine Beobachtungsstudie der Washington University, die einige Probanden mit dieser Deletion umfasste, sah ebenfalls positiv aus, um bessere Ergebnisse zu erzielen, war jedoch mehrdeutig, basierend auf Unterschieden in der Art des Schlaganfalls. Keine Genassoziationsstudie wurde bisher veröffentlicht.

Maraviroc ist der einzige CCR5-Antagonist, der derzeit von der Food and Drug Administration der Vereinigten Staaten, der Europäischen Kommission und Health Canada zugelassen ist. Maraviroc (Selzentry, Pfizer) ist ein kleines Molekül, das derzeit für die Behandlung von Patienten zugelassen ist, die mit R5-tropischem HIV-1 infiziert sind. Es wird durch CYP3A4 metabolisiert. Bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren, vor allem Arzneimitteln, die auch zur HIV-Therapie eingesetzt werden, aber auch bei einigen Antikonvulsiva, muss die Dosis möglicherweise angepasst werden. Keiner der Probanden in der vorgeschlagenen Studie wird aufgenommen, wenn er diese Medikamente einnimmt. Das Medikament hat ein gutes pharmakokinetisches Profil mit relativ geringer Proteinbindung und hoher Bioverfügbarkeit, wenn es zweimal täglich in Standarddosen verabreicht wird. Es ist mäßig lipophil, sodass es die Blut-Hirn-Schranke durchdringen kann. Bei einer Einzeldosis von 300 mg trat beim Menschen die Zeit bis zur maximalen Konzentration zwei Stunden nach der Behandlung ein. Die terminale Halbwertszeit beträgt 14-18 Stunden, daher sollte eine Einzeldosis, die während der Zeit des Trainings im vorgeschlagenen Protokoll verwendet wird, angemessen sein, anstatt der BID-Behandlung von AIDS. Trotz niedriger Liquorkonzentrationen unterdrückt das Medikament die Viruslast im Liquor. Es hemmt wirksam die nachgeschaltete CCR5-Signalgebung und induziert keine CCR5-Internalisierung, was darauf hindeutet, dass das Medikament ein funktioneller CCR5-Antagonist ist.

Ziele

Angesichts des Potenzials von Maraviroc, das Rehabilitationstraining zu ergänzen, werden die Prüfärzte eine Studie mit Maraviroc bei Patienten mit Behinderungen durchführen, die so schwer sind, dass eine stationäre Schlaganfallrehabilitation erforderlich war, und basierend auf unseren präklinischen Daten, die mit der medikamentösen Intervention innerhalb von 6 Wochen nach dem Schlaganfall beginnen können Beginn. Das Stud-Design ist eine randomisierte, kontrollierte Pilotstudie mit parallelen Gruppen an 3 Standorten, der Abteilung für Neurologie der UCLA (Bruce Dobkin, MD), dem Burke Neurological Institute in White Plains, NY, (Tomoko Kitago, MD) und der Abteilung für Neurologie an der Yale University (Lauren Sansing, MD), um in kürzerer Zeit genügend Einträge zu sammeln und die Ergebnisse dieser Pilotstudie der Phase II/III besser zu verallgemeinern. Die übliche Behandlung nach einem Schlaganfall plus Placebo wird mit Maraviroc verglichen, das 8 Wochen lang bei 60 Teilnehmern verabreicht wird (bis zu 66, um Ausfälle zu berücksichtigen). Die primären Ergebnismessungen sind Fortschritte beim Gehen und bei der funktionellen Nutzung der betroffenen oberen Extremität, die kontinuierlich fernüberwacht sowie 4 und 8 Wochen nach Beginn des Medikaments und 6 Monate (primärer Endpunkt) nach Beginn des Schlaganfalls formell bewertet werden. Um zu versuchen, die Menge an Übung zu maximieren, die für die primären Ergebnismessungen am relevantesten ist, und um festzustellen, ob Maraviroc die Wirkungen des Trainings verstärken kann, wie hypothetisch, werden alle Teilnehmer durch mobile Gesundheitsgeräte überwacht und erhalten wöchentliche Ermutigung, basierend auf Gerätedaten, um zu gehen, sitzende Zeit zu reduzieren und zwischen den üblichen Pflegetherapien zu Hause zu greifen und zu greifen. Der Umfang der Nutzung dieser Telerehabilitationsgeräte wird eine verschachtelte Teilstudie der Machbarkeit sein.

Hypothese 1: Probanden, die Maraviroc plus ambulante und ferngesteuerte Rehabilitationstherapie zu Hause einnehmen, werden sich bei den primären Endpunkten Gehgeschwindigkeit und Funktion der oberen Extremitäten laut Action Research Arm Test (ARAT) im Vergleich zur Placebo-Medikamentengruppe am 6 -Monat nach Schlaganfall-Bewertung.

Hypothese 2: Die Durchführbarkeit einer häuslichen Telerehabilitationspraxis wird durch die Feststellung belegt, dass mindestens 75 % aller Teilnehmer die Compliance für mindestens 150 Minuten Gehen und 100 Minuten Greifen und Greifen pro Woche erreicht haben.

Methoden

Einwilligungsprozess:

Die Teilnehmer werden anhand der stationären Aufnahme in die Schlaganfall-Rehabilitation beim mit der UCLA verbundenen California Rehabilitation Institute (CRI) und anhand der Überweisungen an Burke und Yale identifiziert. Die Burke-Site wird eine eigene IRB-Überprüfung haben, die von ihrem PI verwaltet wird.

Bei der Aufnahme in das CRI haben Patienten die Möglichkeit, eine Einwilligung zu unterzeichnen, um bezüglich Forschungsprojekten, die für sie relevant sein könnten, kontaktiert zu werden. Potenzielle Teilnehmer, die diese unterschrieben haben, werden von einem Studienprüfer kontaktiert. Zusätzlich wird Patienten mit Schlaganfall während ihres stationären Rehabilitationsaufenthaltes, die an der Studie interessiert sein könnten, ein Flyer (eingereicht) ausgehändigt.

Randomisierung:

Die Teilnehmer werden der Kontroll- oder Versuchsgruppe unter Verwendung eines computergenerierten randomisierten 1:1-Zuteilungsplans in der klinischen REDCap-Datenbank zugewiesen. Die Zuteilung (für beide Forschungsstandorte) erfolgt automatisch nach Eingabe der Zulassungskriterien.

Alle Mitglieder des Forschungsteams und die Probanden werden hinsichtlich der Zuordnung verblindet. Der Studienstatistiker und der Rest des Sicherheitsausschusses haben bei Bedarf Zugriff auf die Zuordnung (z. B. unerwünschte Arzneimittelwirkung).

Jeder Standort wird 20-25 Probanden aufnehmen, etwa die Hälfte in jeden der Versuchsarme. Die Eingaben erfolgen innerhalb von 30 Monaten mit Folgebewertungen und Datenanalysen am Ende von 36 Monaten.

Grundlagenstudien:

Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index, ethnische Zugehörigkeit, Wohnort, Arbeitsstatus, Unterstützung durch Pflegekräfte, Datum des Schlaganfalls, Datum der Verlegung zur stationären Rehabilitation, Läsionstyp (TOAST) und Ort, persönliche Risikofaktoren für Schlaganfall, Medikamente und FIM für das Niveau des Gehens vor dem Schlaganfall und ADLs werden gesammelt. Weitere Maßnahmen umfassen die National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), die manuelle Muskeluntersuchung des British Medical Council für die Eignung, den motorischen FIM-Score, die 10-m-Gehgeschwindigkeit, die 6-minütige Gehstrecke und den Action Research Arm Test (ARAT). Die Ermittler werden die durchschnittlichen zwei Blutdruckwerte und Herzfrequenzen am Tag der Aufnahme und die neuesten HbgA1c- und Lipid-Panel-, Leberfunktionstests, Kreatinin/BUN- und MRT/CT-Bildgebungsergebnisse aus der Krankenakte der stationären Rehabilitation aufzeichnen. Wenn Leberfunktionstests oder Kreatinin nicht gefunden werden können, werden die Tests am ambulanten Forschungszentrum als Kosten für die Studie erworben. Dr. Dobkin und Dorsch werden jede Bildgebungsstudie überprüfen, um die relevante Schlaganfallläsion im Konsens zu lokalisieren. Eine E-Mail-Adresse und Telefonnummer für den Patienten und ein enger Kontakt werden vom Koordinator getrennt von der klinischen Datenbank aufbewahrt.

Eingriffe:

Maraviroc: Medikamente sind während der stationären Rehabilitation oft im Fluss, so dass Maraviroc oder Placebo innerhalb von zwei Wochen nach der Entlassung begonnen wird, was am häufigsten 4-6 Wochen nach Beginn des Schlaganfalls auftritt. Ein 1-Monats-Vorrat an Kapseln wird den Teilnehmern ausgehändigt, nachdem die Einwilligung unterzeichnet, die Ausgangsmessungen erhalten und die Randomisierung zugewiesen wurde, normalerweise am selben Tag. Die zweite 1-Monats-Versorgung wird während einer geplanten Zwischenmessung an der UCLA gegen Ende der 4. Woche der Medikation bereitgestellt. Pillenzählungen werden auf der zurückgegebenen Flasche vorgenommen. Die Teilnehmer nehmen zwischen 6 und 8 Uhr morgens entweder Maraviroc oder ein Placebo in einer Dosis von 300 mg ein. Die Kapseln werden von der Apotheke jedes Standorts geliefert und auf der Grundlage eines Randomisierungsschemas zugewiesen.

Basierend auf den Berichten von Pfizer über Studien vor und nach der Markteinführung von Maraviroc und unserer Literaturrecherche ist selbst bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Das Medikament beeinflusst das QT-Intervall nicht. Bei hohen Dosen (600 mg oder mehr) kann es eine orthostatische Hypotonie hervorrufen, daher wird empfohlen, dass Benutzer, die auch blutdrucksenkende Medikamente einnehmen, nach Symptomen einer orthostatischen Hypotonie gefragt werden. Bemerkenswert ist, dass 8 % der Patienten in den Gruppen mit Wirkstoffen und Placebo in einer großen Studie orthostatische Symptome beschrieben. In HIV-Studien hatten 1,3 % der Probanden kardiovaskuläre Ereignisse, mehr als in der Placebogruppe, aber der Zusammenhang mit dem Medikament war unklar und Symptome traten nur bei Patienten mit bekannter Herzerkrankung auf. Auch wurde bei diesen Probanden kein häufigeres Auftreten von Infektionen, Hautausschlag oder anderen ZNS-Symptomen festgestellt. Gelegentlich traten ein Stevens-Johnson-Syndrom und ein Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen auf (nur in Post-Marketing-Überwachung, nicht in kontrollierten Studien beobachtet), so dass Beschwerden über Hautausschlag, Fieber, Gelenk- oder Muskelschmerzen, Blasen, Gesichtsödeme usw. auftreten Nehmen Sie an unserem wöchentlichen Anrufüberwachungsplan teil. Die Teilnehmer werden aufgefordert, ihre Medikamente sofort abzusetzen, wenn solche Symptome auftreten, und ihr Arzt wird benachrichtigt. Zu beachten ist, dass Johanniskraut nicht mit dem Medikament verwendet werden sollte, da es die Konzentration von Maraviroc verringert.

Das Medikament wird von der Leber metabolisiert, daher müsste die Anwendung bei Personen mit mehr als einer leichten Lebererkrankung, insbesondere in Gegenwart eines CYP3A-Inhibitors, engmaschig überwacht werden. Unsere Teilnehmer werden frei von Leber- und Nierenfunktionsstörungen sein. Die Empfehlung der FDA lautet, Leberfunktionstests durchzuführen, bevor mit dem Medikament begonnen wird, und erneut, wenn Symptome wie Hautausschlag oder Hepatitis auftreten. Diese eher seltene Nebenwirkung tritt in der Regel etwa einen Monat nach Beginn der Medikation auf (in weniger als 4 % mit dem Medikament oder Placebo), sodass die Prüfärzte Bilirubin und Transaminasen bei der geplanten 1-Monats-Nachsorge erhalten.

Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Medikamenteneinweisung, der Rehabilitationspraxis oder anderen Ursachen werden vom Sicherheitsausschuss unter Einbeziehung des PI beurteilt.

Rehabilitationstherapie: Alle Teilnehmer erhalten nach der stationären Entlassung routinemäßige ambulante oder häusliche Krankengymnastik und Ergotherapie, wie von ihren Ärzten verordnet.

Jede Gruppe wird wöchentlich telefonisch kontaktiert, um das Interesse an der Studie aufrechtzuerhalten, die Anzahl der abgeschlossenen Physio- und Ergotherapien zu zählen, die Verwendung der zugewiesenen Medikamente sicherzustellen, nach möglichen Nebenwirkungen zu fragen und sie zu ermutigen, aktiv zu sein. Der Koordinator holt diese Informationen ein und gibt das Feedback anhand eines Standardskripts und einer Checkliste.

Ein einzigartiger Aspekt dieser Studie ist eine Telerehabilitationskomponente, die darauf abzielt, allen Teilnehmern Feedback zu geben, täglich mit dem betroffenen Arm zu üben und zu gehen. Alle Teilnehmer werden gebeten, einen mit der Cloud verbundenen FitBit-Knöchelsensor zu tragen. Die Daten umfassen die tägliche sitzende und aktive Zeit. Beim wöchentlichen Aufruf werden die Teilnehmer daran erinnert, zu versuchen, mindestens 3 Mal am Tag für mindestens 10 Minuten pro Übung zu gehen und die sitzende Zeit zu reduzieren. Techniken zur Verhaltensmodifikation, die die Ermittler auf der Grundlage von Sensordaten erfolgreich eingesetzt haben, werden eingesetzt.

Die Teilnehmer erhalten außerdem ein LEAP Motion Controller-Gerät, das sich im Boden einer 12x18-Zoll-Box befindet, die von einem durchsichtigen Kunststoffdeckel bedeckt ist. Dieses einfache System ermöglicht es uns, die Übung des Greifens und Greifens mit der betroffenen oberen Extremität zu Hause zu überwachen. Beim wöchentlichen Anruf werden sie ermutigt, täglich 20-30 Minuten lang mit kleinen gemeinsamen Gegenständen zu greifen, zu greifen und zu kneifen und zu üben, die betroffene Hand zum Mund zu führen. Gegenstände werden in einer festen Reihenfolge von einer Ecke der rechteckigen Oberseite zur anderen verschoben. Ein einzigartiges Merkmal dieser Studie ist, dass die Daten der Telerehabilitation Aufschluss darüber geben, wie viel die Teilnehmer geübt haben, was eine Dosis-Wirkungs- und Responder-Non-Responder-Analyse ermöglichen könnte. Wenn zum Beispiel ein Proband das aktive Medikament einnimmt, aber nie praktiziert, können die Ergebnisse weniger positiv sein als für die Person, die wie vorgeschrieben praktiziert.

Ein Datenmanager der UCLA überprüft alle eingehenden Daten auf Vollständigkeit und Qualität und stellt die ordnungsgemäße Nutzung der Systeme sicher (z. sicherstellen, dass die Geräte regelmäßig aufgeladen werden, automatische Daten-Uploads problemlos erfolgen und Praxisdaten korrekt verarbeitet werden). Alle Rückmeldungen werden von den UCLA-Mitarbeitern bereitgestellt.

Statistische Analysen:

Eine Beobachtungsstudie (Lohse und Lang, 2016) ergab, dass die Gehgeschwindigkeit um 0,1 m/s pro Monat zunimmt und die ARAT monatlich um 2,9 Punkte innerhalb des Zeitrahmens dieser Studie zunimmt.

Für das Ergebnis der Gehgeschwindigkeit hat die auswertbare Stichprobengröße von 30 in jeder Gruppe eine 80-prozentige Trennschärfe, um einen Mittelwertunterschied von -0,206 (m/s) zu erkennen, der Unterschied zwischen einer angenommenen Gehgeschwindigkeit von 0,51 (SD = 0,28 ) und eine angenommene mittlere Gehgeschwindigkeit der Interventionsgruppe von 0,716. Dies setzt eine gemeinsame Standardabweichung in den beiden Gruppen und einen Zweigruppen-t-Test mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05 voraus. Die Schätzungen für den Mittelwert und die Standardabweichung für die Gehgeschwindigkeit stammen aus dem LEAPS RCT (Duncan, N Engl J Med, 2011). Die Prüfärzte planen, 66 Patienten aufzunehmen, um einer erwarteten Drop-out-Rate von 10 % Rechnung zu tragen. Der für die Power-Berechnung verwendete t-Test ist eine Vereinfachung des Mixed-Effects-Analyseplans für die primären Endpunkte.

Für den ARAT-Summenwert basiert die Analyse auf einer statistischen Aussagekraft von 80 % mit einem Alpha von 5 %, um eine sinnvolle Differenz von 6 Punkten zu erkennen, d. h. eine 10 %ige Änderung, die von mehreren abgeschlossenen Studien nahegelegt wurde. In einer Schlaganfallstudie betrug die Standardabweichung 8 Punkte, gemessen 2 Wochen nach dem Schlaganfall. Auch hier sollte eine Stichprobengröße von 60 plus 10 % Dropout-Rate ausreichen.

Primäre Analysen: Gegebenenfalls werden t-Tests, Wilcoxon-Rangsummen- oder Chi-Quadrat-Tests eingesetzt, um die Unterschiede in den klinischen Ausgangsmerkmalen zwischen den Studienteilnehmern zu bewerten. Die Verwendung des Modells mit gemischten Effekten für Hypothese 1 sollte eine größere Aussagekraft bieten als der t-Test, da er die wiederholten Beobachtungen der Endpunkte im Laufe der Zeit berücksichtigt. Für Hypothese 2 betrachten die Ermittler einen Aspekt der Durchführbarkeit des häuslichen Übens als das Verhältnis derjenigen, die mindestens 150 Minuten wöchentliches Gehen (zusammengesetzt aus Anfällen von mehr als 5 Minuten) und 100 Minuten wöchentliches Üben der oberen Extremitäten erreichen Verwenden Sie den LEAP mit der gesamten Gruppe als Nenner. Die Forscher gehen davon aus, dass >75 % dies bis zum Ende der Intervention erreichen werden, basierend auf unseren vorläufigen Studien mit diesen Geräten in einer Population mit chronischem hemiparetischem Schlaganfall.

Sekundäre Analysen: Die in der Tabelle aufgeführten sekundären Ergebnisse werden je nach Bedarf mit t-Tests, Wilcoxon-Rangsummentests oder Chi-Quadrat-Tests bewertet. Eine geplante Sekundäranalyse wird die Ergebnisse basierend darauf vergleichen, ob die Teilnehmer zum Zeitpunkt der Randomisierung ihr Handgelenk und mindestens 3 Finger um mindestens 5 Grad strecken können oder nicht, um mögliche Unterschiede im Ansprechen auf Medikamente zwischen denjenigen mit höheren im Vergleich zu niedrigeren Ausgangsniveaus zu bewerten Motorsteuerung. Ein anderer vergleicht die Ergebnisse bei denen, die die Praxisziele von Hypothese 2 erreichen, mit denen, die dies in Bezug auf die Medikamentenzuweisung nicht tun.

Sicherheitsausschuss:

Die Forschungsstandorte werden von einem Sicherheitsausschuss betreut. Es wird den Studienstatistiker, einen Arzt und einen Angehörigen des Gesundheitswesens mit Ausbildung in Schlaganfallrehabilitation umfassen. Er tritt vor Beginn der Studie alle 6 Monate zusammen, nachdem die ersten 10 Probanden die 2-monatige medikamentöse Intervention abgeschlossen haben, und bei Bedarf (z. B. schwerwiegende Nebenwirkung).

Vertraulichkeit:

Alle Daten werden von beiden Standorten in die RedCap-Datenbank eingegeben, die an der UCLA vom Studienstatistiker auf Vollständigkeit überwacht wird. Alle Materialien im Zusammenhang mit der Studie für UCLA-Einträge werden vom Koordinator in einem verschlossenen Schrank in einem verschlossenen Raum aufbewahrt.