Maraviroc pro zvýšení rehabilitačních výsledků po mrtvici (MAROS)

Pozadí

Po mrtvici kombinace progresivních dovedností v přiměřené dávce, cvičení pro kondici a zkrácení doby sezení rozšíří motorické a kognitivní výsledky. Senzomotorické a kognitivní zlepšení po cévní mozkové příhodě však často dosáhne celkového plató přibližně 12 týdnů po nástupu. Léky, které by mohly zlepšit učení nebo neurální opravu, stejně jako další molekulární a synaptické adaptace, ke kterým dochází během tréninku dovedností a kondičního cvičení, mohou tuto křivku zotavení prodloužit, i když k dnešnímu dni to napověděl pouze fluoxetin. Většina studií testovala látky, které modulují neurotransmitery. Několik velmi nedávných preklinických experimentů a observačních studií u pacientů po cévní mozkové příhodě naznačuje, že komerčně dostupný lék, Maraviroc, může rozšířit učení dovedností během rehabilitačního tréninku, zejména během prvních tří měsíců po nástupu, působením na jedinečné molekulární komponenty pro nové učení.

C-C chemokinový receptor 5 (CCR5) je sedmitransmembránový receptor spřažený s G proteinem, který zprostředkovává buněčný vstup viru HIV. Jedinci, kteří jsou homozygotní pro deleci 32 párů bází v genu CCR5 (CCR5D32), a následně neexprimují funkční CCR5, jsou vysoce chráněni před infekcí R5 HIV-1. Receptor je exprimován v mikrogliích, astrocytech a neuronech v mnoha oblastech mozku. Dr. Alcino Silva z UCLA předpokládá, že tento receptor se podílí na učení a paměti. V sérii elegantních experimentů ukázal 1) nedostatek CCR5 má za následek zlepšení hipokampálního učení a paměti a na zkušenostech závislou senzorickou plasticitu; a 2) Nadměrná exprese CCR5 vede k deficitu učení a paměti. Snížení funkce CCR5 zvyšuje MAPK/CREB signalizaci, dlouhodobou potenciaci, paměť závislou na hippocampu a plasticitu závislou na neokortikální zkušenosti. Je známo, že vazba ligandu na CCR5 moduluje několik paralelních signálních kaskád zapojených do učení a paměti, včetně suprese adenylcyklázy, stejně jako aktivace signalizace PI3K/AKT a P44/42 MAPK. Tato zjištění podporují aplikaci antagonistů CCR5 propustných pro mozek nejen jako kombinovaného léku v antiretrovirové terapii, ale také jako léčbu kognitivních deficitů způsobených HIV. Kromě toho studie naznačují, že receptor je novým cílem pro rozšíření učení a paměti u osob s kognitivními a motorickými deficity ve vztahu k tréninku.

Několik preklinických modelů mrtvice a traumatického poranění mozku od Dr. ST Carmichael, Alcino Silva a Esty Shohami naznačují, že reverzibilní antagonista koreceptoru CCR5, Maraviroc, schválený FDA, může vést k lepším motorickým výsledkům v kombinaci s tréninkem, pravděpodobně díky lepšímu učení. Cévní mozková příhoda indukuje expresi CCR5 v neuronech v prvním měsíci po nástupu na myším modelu (Carmichael). Knockdown CCR5 v motorickém kortexu dospělých myší zlepšuje zotavení po mrtvici (Carmichael a Silva et al). Maraviroc u tohoto modelu také zlepšuje regeneraci motoru. Izraelská observační studie po cévní mozkové příhodě (TABASCO, Einor Ben Assayag a kol.) umožnila testovat účinky přirozeně se vyskytující mutace ztráty funkce v CCR5 (CCR5 delta32). Asi 15 % aškenázské židovské populace nese deleci (CCR5 rs333 - 32). Tato skupina v TABASCO měla lepší výsledky pro rychlost chůze a Berg Balance Scale. Pozorovací studie Washingtonské univerzity, která zahrnovala některé subjekty s touto delecí, také vypadala pozitivně pro lepší výsledky, ale byla více nejednoznačná na základě rozdílů v typu mrtvice. Žádná studie genové asociace dosud nebyla publikována.

Maraviroc je jediný antagonista CCR5, který je v současné době schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv Spojených států, Evropskou komisí, Health Canada. Maraviroc (Selzentry, Pfizer) je malá molekula v současnosti schválená pro léčbu pacientů infikovaných R5-tropním HIV-1. Je metabolizován CYP3A4. Při podávání s induktory nebo inhibitory CYP3A4, především léky, které se také používají k léčbě HIV, ale také u několika antikonvulziv, může být nutné upravit dávku. Žádný ze subjektů v navrhované studii nebude zařazen, pokud bude užívat tyto léky. Lék má dobrý farmakokinetický profil s relativně nízkou vazbou na proteiny a vysokou biologickou dostupností při podávání ve standardních dávkách dvakrát denně. Je středně lipofilní, takže může pronikat hematoencefalickou bariérou. Při jednorázové dávce 300 mg došlo u lidí k dosažení maximální koncentrace do dvou hodin po léčbě. Terminální poločas je 14-18 hodin, takže jednorázová dávka použitá během tréninku podle navrhovaného protokolu by měla být adekvátní spíše než léčba AIDS BID. Navzdory nízkým koncentracím v CSF lék potlačuje virovou zátěž CSF. Silně inhibuje downstream signalizaci CCR5 a neindukuje internalizaci CCR5, což naznačuje, že lék je funkční antagonista CCR5.

Cíle

Vzhledem k potenciálu, že Maraviroc může rozšířit rehabilitační trénink, vědci provedou studii Maraviroc u pacientů s postižením natolik závažným, že vyžadovali hospitalizaci rehabilitace po cévní mozkové příhodě, a na základě našich předklinických údajů, kteří mohou zahájit lékovou intervenci do 6 týdnů po cévní mozkové příhodě. počátek. Design hřebíků je paralelní skupinová, randomizovaná, kontrolovaná pilotní studie na 3 místech, neurologickém oddělení UCLA (Bruce Dobkin, MD), Burke Neurological Institute ve White Plains, NY, (Tomoko Kitago, MD) a oddělení of Neurologie na Yale University (Lauren Sansing, MD), aby shromáždila dostatek záznamů v kratším čase a lépe zobecnila výsledky této pilotní studie fáze II/III. Obvyklá péče po cévní mozkové příhodě plus placebo bude porovnána s Maravirocem podávaným po dobu 8 týdnů u 60 účastníků (až 66, aby se zohlednily předčasné ukončení léčby). Primárním výsledným měřením bude zlepšení v chůzi a funkční využití postižené horní končetiny, kontinuálně monitorované na dálku, stejně jako formálně hodnocené 4 a 8 týdnů po zahájení léčby a 6 měsíců (primární cíl) po nástupu cévní mozkové příhody. Abychom se pokusili maximalizovat množství cvičení, které je nejrelevantnější pro primární měření výsledků, a určit, zda Maraviroc může zvýšit účinky tréninku, jak se předpokládá, budou všichni účastníci monitorováni mobilními zdravotnickými zařízeními a budou dostávat týdenní povzbuzení na základě data zařízení, chůzi, snížení doby sezení a dosahování a uchopení v domácnosti mezi běžnými léčebnými terapiemi. Rozsah využití těchto telerehabilitačních zařízení bude vnořenou dílčí studií proveditelnosti.

Hypotéza 1: Subjekty, které užívají Maraviroc plus ambulantní a domácí rehabilitační terapii řízenou na dálku, se významně více zlepší v primárních výsledcích rychlosti chůze a funkce horních končetin podle Action Research Arm Test (ARAT) ve srovnání se skupinou s placebem v 6. -měsíční hodnocení po mrtvici.

Hypotéza 2: Proveditelnost domácí telerehabilitační praxe bude odhalena zjištěním, že minimálně 75 % všech účastníků dosáhne shody po dobu minimálně 150 minut chůze a 100 minut cvičení dosahu a úchopu týdně.

Metody

Proces souhlasu:

Účastníci budou identifikováni na základě přijetí hospitalizovaných pro rehabilitaci po cévní mozkové příhodě do Kalifornského rehabilitačního institutu (CRI) přidruženého k UCLA az doporučení na Burke a Yale. Web Burke bude mít svůj vlastní IRB přezkum spravovaný jeho PI.

Při přijetí do CRI mají pacienti možnost podepsat souhlas s tím, že budou kontaktováni ohledně výzkumných projektů, které by se na ně mohly vztahovat. Potenciální účastníci, kteří toto podepsali, budou kontaktováni řešitelem studie. Kromě toho bude pacientům s cévní mozkovou příhodou během jejich hospitalizačního rehabilitačního pobytu poskytnut leták (předložený), kteří by mohli mít o studii zájem.

Randomizace:

Účastníci budou zařazeni do kontrolní nebo experimentální skupiny pomocí počítačem generovaného randomizovaného rozvrhu přidělování 1:1 v klinické databázi REDCap. Přiřazení (pro obě výzkumná pracoviště) probíhá automaticky po zadání kritérií způsobilosti.

Všichni členové výzkumného týmu a subjekty budou zaslepeny, pokud jde o přidělení. Statistik studie a zbytek Bezpečnostní komise budou mít v případě potřeby přístup k zadání (např. nežádoucí reakce na lék).

Do každého místa se zapojí 20-25 subjektů, přibližně polovina do každého ze zkušebních ramen. Záznamy budou provedeny do 30 měsíců s následným hodnocením a analýzou dat do konce 36 měsíců.

Základní studie:

Věk, pohlaví, index tělesné hmotnosti, etnická příslušnost, místo pobytu, pracovní stav, podpora pečovatele, datum cévní mozkové příhody, datum převozu na hospitalizační rehabilitaci, typ léze (TOAST) a umístění, osobní rizikové faktory pro cévní mozkovou příhodu, léky a úroveň FIM budou shromažďovány předúderové chůze a ADL. Další opatření budou zahrnovat stupnici National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), manuální svalovou zkoušku British Medical Council pro způsobilost, skóre FIM motoru, rychlost chůze 10 m, vzdálenost 6 minut chůze a test Action Research Arm Test (ARAT). Vyšetřovatelé zaznamenají dva průměrné krevní tlaky a srdeční frekvence v den vstupu a nejnovější HbgA1c a lipidový panel, jaterní funkční testy, kreatinin/BUN a výsledky zobrazení MRI/CT z lékařského záznamu hospitalizované rehabilitace. Pokud nelze zjistit jaterní funkční testy nebo kreatinin, budou testy získány v ambulantním výzkumném místě jako náklady na studii. Dr. Dobkin a Dorsch posoudí každou zobrazovací studii, aby na základě konsensu lokalizovali relevantní léze iktu. E-mailová adresa a telefonní číslo pacienta a blízký kontakt budou koordinátorem uchovávány odděleně od klinické databáze.

Zásahy:

Maraviroc: Léky se často mění během hospitalizační rehabilitace, takže Maraviroc nebo placebo budou zahájeny během dvou týdnů po propuštění, k čemuž nejčastěji dojde 4–6 týdnů po propuknutí mrtvice. Zásoba kapslí na 1 měsíc bude účastníkům předána po podepsání souhlasu, získání základních měření a přidělení randomizace, obvykle ve stejný den. Druhá 1měsíční dodávka bude poskytnuta během plánovaného průběžného hodnocení měření na UCLA blízko konce 4. týdne léčby. Počty pilulek budou odečteny na vrácené lahvičce. Účastníci budou užívat buď Maraviroc nebo placebo v dávce 300 mg v 6-8:00. Kapsle dodá lékárna každého místa a budou přiřazeny na základě randomizačního schématu.

Na základě zpráv společnosti Pfizer o premarketingových a postmarketingových studiích Maraviroc a našeho přehledu literatury není u pacientů s mírným až středně závažným poškozením ledvin nutná žádná úprava dávkování. Lék neovlivňuje QT interval. Při vysokých dávkách (600 mg nebo více) může vyvolat ortostatickou hypotenzi, proto se doporučuje, aby se uživatelé, kteří také užívají antihypertenzní léky, zeptali na příznaky ortostatické hypotenze. Je třeba poznamenat, že 8 % pacientů v aktivních a placebových skupinách popsalo ortostatické symptomy ve velké studii. Ve studiích HIV mělo 1,3 % subjektů kardiovaskulární příhody, více než ve skupině s placebem, ale souvislost s lékem byla nejasná a symptomy se objevily pouze u pacientů se známým srdečním onemocněním. U těchto subjektů také nebyl zaznamenán žádný větší výskyt infekce, vyrážky nebo jiných příznaků CNS. Občas se objevil Stevens-Johnsonův syndrom a léková vyrážka s eozinofilií a systémovými příznaky (pozorované pouze v postmarketingovém sledování, nikoli v kontrolovaných studiích), takže stížnosti na vyrážku, horečku, bolesti kloubů nebo svalů, puchýře, otok obličeje atd. být součástí našeho týdenního plánu sledování telefonních hovorů. Účastníci budou informováni, aby okamžitě přestali užívat léky, pokud se takové příznaky objeví, a jejich lékař bude informován. Je třeba poznamenat, že třezalka tečkovaná by se neměla používat s lékem, protože snižuje koncentraci maraviroku.

Lék je metabolizován v játrech, takže jeho použití u osob s více než mírným onemocněním jater, zejména v přítomnosti inhibitoru CYP3A, by muselo být pečlivě sledováno; naši účastníci budou bez poškození jater a ledvin. Doporučení FDA je získat jaterní testy před zahájením léčby a znovu, pokud se objeví příznaky, jako je vyrážka nebo hepatitida. Tato poměrně vzácná nežádoucí reakce se obvykle objeví přibližně jeden měsíc po zahájení léčby (u méně než 4 % na léku nebo placebu), takže vyšetřovatelé získají bilirubin a transaminázy v plánovaném 1měsíčním sledování.

Nežádoucí události související s přidělením léků, s rehabilitační praxí nebo s jinými příčinami posoudí Bezpečnostní komise na základě informací od PI.

Rehabilitační terapie: Všichni účastníci absolvují rutinní ambulantní nebo domácí zdravotní fyzikální a pracovní terapii po propuštění z hospitalizace, jak jim předepsal jejich lékař.

Každá skupina bude týdně telefonicky kontaktována, aby pomohla udržet zájem o studii, spočítala počet absolvovaných obvyklých fyzikálních a pracovních terapií, zajistila použití přidělených léků, zeptala se na možné nežádoucí účinky a povzbudila je k aktivitě. Koordinátor tyto informace získá a poskytne zpětnou vazbu pomocí standardního skriptu a kontrolního seznamu.

Jedinečným aspektem této studie je komponenta telerehabilitace, jejímž cílem je poskytnout zpětnou vazbu všem účastníkům, aby mohli denně cvičit s postiženou paží a chodit. Všichni účastníci budou požádáni, aby nosili kotníkový senzor FitBit připojený ke cloudu. Data zahrnují denní sedavý a aktivní čas. Při týdenní výzvě budou účastníci upozorněni, aby se pokusili postavit na chůzi alespoň 3x denně po dobu alespoň 10 minut na zápas a omezit sezení. Budou použity techniky modifikace chování, které vyšetřovatelé úspěšně používají, na základě dat ze senzorů.

Účastníci také dostanou zařízení LEAP Motion Controller, které je umístěno na dně krabice 12x18" zakryté průhledným plastovým víkem. Tento jednoduchý systém nám umožňuje sledovat nácvik dosahování a úchopu postiženou horní končetinou v domácnosti. Na týdenní výzvě budou vyzváni, aby denně vykonávali 20–30 minut natahování, uchopování a svírání malých běžných předmětů a procvičovali si přikládání postižené ruky k ústům. Položky se budou přesouvat z jednoho rohu obdélníkové horní části do druhého v pevném pořadí. Jedinečným rysem této studie je to, že data o telerehabilitaci poskytnou základní pravdu o tom, kolik účastníci cvičili, což může umožnit analýzu reakce na dávku a respondent-nereagující. Pokud například subjekt užívá aktivní léky, ale nikdy necvičí, výsledky mohou být méně pozitivní než u osoby, která cvičí podle předpisu.

Správce dat na UCLA zkontroluje úplnost a kvalitu všech příchozích dat a zajistí správné používání systémů (např. ujistěte se, že jsou zařízení pravidelně nabíjena, automatické nahrávání dat probíhá bez problémů a cvičná data jsou zpracovávána správně). Veškerou zpětnou vazbu poskytnou zaměstnanci UCLA.

Statistické analýzy:

Observační studie (Lohse a Lang, 2016) zjistila, že rychlost chůze se zvyšuje o 0,1 m/s za měsíc a ARAT se zvyšuje o 2,9 bodu měsíčně v časovém rámci této studie.

Pokud jde o výsledek rychlosti chůze, vyhodnotitelná velikost vzorku 30 v každé skupině bude mít 80% sílu k detekci rozdílu v průměru -0,206 (m/s), což je rozdíl mezi předpokládanou obvyklou rychlostí chůze 0,51 (SD=0,28). ) a předpokládaná střední rychlost chůze v intervenční skupině 0,716. To předpokládá společnou směrodatnou odchylku ve dvou skupinách a dvouskupinový t-test s hladinou oboustranné významnosti 0,05. Odhady pro průměr a směrodatnou odchylku rychlosti chůze pocházejí z LEAPS RCT (Duncan, N Engl J Med, 2011). Vyšetřovatelé plánují zapsat 66 pacientů, aby odpovídali očekávanému 10% procentu výpadků. T-test použitý pro výpočet výkonu je zjednodušením plánu analýzy smíšených účinků pro primární koncové body.

Pro sumární skóre ARAT je analýza založena na statistické síle 80 % s alfa 5 % pro detekci významného rozdílu 6 bodů, tj. 10% změny, která byla navržena v několika dokončených studiích. Ve studii mrtvice byla standardní odchylka 8 bodů měřených 2 týdny po mrtvici. Opět by měla stačit velikost vzorku 60 plus 10% míra odpadnutí.

Primární analýzy: Podle potřeby budou k vyhodnocení rozdílů ve výchozích klinických charakteristikách mezi účastníky studie použity t-testy, Wilcoxonův rank sum nebo chí-kvadrát testy. Použití modelu smíšených efektů pro hypotézu 1 by mělo poskytnout větší sílu než t-test, protože bude brát v úvahu opakovaná pozorování koncových bodů v průběhu času. Pro hypotézu 2 se vyšetřovatelé podívají na jeden aspekt proveditelnosti domácího cvičení jako poměr těch, kteří dosáhnou alespoň 150 minut týdenní chůze (složené ze záchvatů, které přesahují 5 minut) a 100 minut týdenního tréninku horních končetin. pomocí LEAP s celou skupinou jako jmenovatelem. Vyšetřovatelé předpokládají, že >75 % toho dosáhne do konce intervence, na základě našich předběžných studií používajících tato zařízení u populace s chronickou hemiparetickou mrtvicí.

Sekundární analýzy: Sekundární výsledky uvedené v tabulce budou vyhodnoceny pomocí t-testů, Wilcoxonových rank sum testů nebo chí-kvadrát testů podle potřeby. Jedna plánovaná sekundární analýza bude porovnávat výsledky na základě toho, zda účastníci mohou nebo nemohou natáhnout své zápěstí a alespoň 3 prsty o alespoň 5 stupňů v době randomizace, aby se posoudily možné rozdíly v odpovědích na léky mezi těmi, kteří mají vyšší než nižší počáteční úrovně. ovládání motoru. Další porovná výsledky u těch, kteří dosáhli praktických cílů hypotézy 2, s těmi, kteří je nedosáhli ve vztahu k přiřazení drog.

Bezpečnostní výbor:

Výzkumným místům bude sloužit bezpečnostní výbor. Bude zahrnovat studijního statistika, lékaře a příbuzného zdravotníka s výcvikem v rehabilitaci po cévní mozkové příhodě. Bude se scházet před zahájením studie, každých 6 měsíců, poté, co prvních 10 subjektů dokončí 2měsíční lékovou intervenci, a podle potřeby (např. závažná nežádoucí reakce).

Důvěrnost:

Všechna data budou vložena z obou míst do databáze RedCap, která bude pro úplnost sledována na UCLA statistikem studie. Všechny materiály související se soudem o přihlášky na UCLA budou koordinátorem uloženy v uzamčené skříni v uzamčené místnosti.