A Maraviroc növeli a stroke utáni rehabilitációs eredményeket (MAROS)

Háttér

A stroke után a progresszív készségek megfelelő dózisban történő gyakorlása, a fitnesz edzés és a csökkentett ülőmunka javítja a motoros és kognitív eredményeket. A stroke utáni szenzomotoros és kognitív javulások azonban gyakran elérik az általános platót a kialakulás után körülbelül 12 héttel. Azok a gyógyszerek, amelyek fokozhatják a tanulást vagy az idegi helyreállítást, valamint más molekuláris és szinaptikus adaptációk, amelyek a készségfejlesztés és a fitnesz gyakorlatok során fordulnak elő, kiterjeszthetik a felépülési görbét, bár eddig csak a fluoxetin adott erre utalást. A legtöbb vizsgálatban olyan szereket teszteltek, amelyek modulálják a neurotranszmittereket. Számos nagyon közelmúltban végzett preklinikai kísérlet és megfigyeléses tanulmány a stroke utáni betegeken arra utal, hogy a kereskedelmi forgalomban kapható gyógyszer, a Maraviroc fokozhatja a rehabilitációs tréning során a készségek elsajátítását, különösen a kezdetet követő első három hónapban azáltal, hogy egyedi molekuláris komponensekre hat az újszerű tanulás érdekében.

A C-C kemokin receptor 5 (CCR5) egy hét transzmembrán G-fehérjéhez kapcsolt receptor, amely közvetíti a HIV-vírus sejtbejutását. Azok az egyének, akik homozigóták a CCR5 gén (CCR5D32) 32 bázispáros deléciójára, és ezt követően nem expresszálnak funkcionális CCR5-öt, erősen védettek az R5 HIV-1 fertőzéssel szemben. A receptor az agy számos régiójában mikrogliában, asztrocitákban és neuronokban expresszálódik. Dr. Alcino Silva (UCLA) azt állítja, hogy ez a receptor részt vesz a tanulásban és a memóriában. Egy sor elegáns kísérletben kimutatta, hogy 1) a CCR5 hiány a hippocampális tanulás és a memória, valamint a tapasztalatfüggő szenzoros plaszticitás javulását eredményezi; és 2) A CCR5 túlzott expressziója tanulási és memóriazavarokhoz vezet. A CCR5 funkciójának csökkentése növeli a MAPK/CREB jelátvitelt, a hosszú távú potencírozást, a hippocampus-függő memóriát és a neokortikális élményfüggő plaszticitást. Ismeretes, hogy a CCR5-höz kötődő ligandum számos párhuzamos jelátviteli kaszkádot modulál, amelyek szerepet játszanak a tanulásban és a memóriában, beleértve az adenil-cikláz elnyomását, valamint a PI3K/AKT és P44/42 MAPK jelátvitel aktiválását. Ezek az eredmények alátámasztják az agy permeábilis CCR5 antagonisták alkalmazását, nemcsak kombinált gyógyszerként az antiretrovirális terápiában, hanem a HIV által okozott kognitív hiányosságok kezelésére is. Ezenkívül a tanulmányok azt sugallják, hogy a receptor új célpont a tanulás és a memória fokozására azoknál, akiknek kognitív és motoros hiányosságai vannak az edzéssel kapcsolatban.

A stroke és a traumás agysérülés számos preklinikai modellje Dr. ST Carmichael, Alcino Silva és Esty Shohami azt sugallják, hogy az FDA által jóváhagyott CCR5 reverzibilis társreceptor antagonista, a Maraviroc jobb motoros eredményekhez vezethet edzéssel kombinálva, feltehetően a fokozott tanulás miatt. A stroke a CCR5 expressziót indukálja a neuronokban a megjelenést követő első hónapban egérmodellben (Carmichael). A CCR5 leütése a felnőtt egerek motoros kéregében javítja a stroke utáni felépülést (Carmichael és Silva és munkatársai). A Maraviroc javítja a motoros helyreállítást is ebben a modellben. Egy izraeli stroke utáni megfigyelési kísérlet (TABASCO, Einor Ben Assayag és mtsai) lehetővé tette a CCR5 (CCR5 delta32) természetesen előforduló funkcióvesztésének hatásainak tesztelését. Az askenázi zsidó lakosság körülbelül 15%-a hordozza a deléciót (CCR5 rs333 - 32). Ez a csoport a TABASCO-ban jobb eredményeket ért el a járási sebesség és a Berg-egyensúly skála tekintetében. A Washington Egyetem megfigyeléses vizsgálata, amelybe néhány ilyen delécióval rendelkező alany is beletartozott, szintén pozitívnak tűnt a jobb eredmények tekintetében, de a stroke típusai közötti különbségek alapján kétértelműbb volt. Egyik génasszociációs tanulmányt sem publikálták még.

A maravirok az egyetlen CCR5 antagonista, amelyet jelenleg jóváhagyott az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága, az Európai Bizottság és a Health Canada. A maravirok (Selzentry, Pfizer) egy kis molekula, amelyet jelenleg R5-trópusi HIV-1-vel fertőzött betegek kezelésére hagytak jóvá. A CYP3A4 metabolizálja. Előfordulhat, hogy az adagot módosítani kell, ha CYP3A4 induktorokkal vagy gátlókkal együtt adják, elsősorban olyan gyógyszerekkel, amelyeket HIV-terápiára is használnak, de számos görcsoldó szerhez is. A javasolt vizsgálatban részt vevők egyike sem vesz részt, ha ezeket a gyógyszereket szedi. A gyógyszer jó farmakokinetikai profillal rendelkezik, viszonylag alacsony fehérjekötődéssel és magas biohasznosulással, ha standard dózisban adják naponta kétszer. Mérsékelten lipofil, így képes áthatolni a vér-agy gáton. Egyszeri 300 mg-os adag esetén a maximális koncentráció eléréséhez szükséges idő a kezelést követően két órával következett be emberben. A terminális felezési idő 14-18 óra, ezért a javasolt protokollban az edzés ideje alatt alkalmazott egyszeri adagnak megfelelőnek kell lennie, nem pedig az AIDS kétszeri napi kezelésének. Az alacsony CSF-koncentráció ellenére a gyógyszer elnyomja a CSF vírusterhelését. Erősen gátolja a downstream CCR5 jelátvitelt, és nem indukálja a CCR5 internalizációját, ami arra utal, hogy a gyógyszer funkcionális CCR5 antagonista.

Célok

Tekintettel arra, hogy a Maraviroc képes javítani a rehabilitációs tréninget, a kutatók a Maraviroc vizsgálatát olyan betegeken végzik el, akiknek elég súlyos fogyatékosságuk van ahhoz, hogy fekvőbeteg stroke-rehabilitációt igényeljenek, és preklinikai adataink alapján, akik a stroke után 6 héten belül megkezdhetik a gyógyszeres beavatkozást. fellépő. A ménes tervezése egy párhuzamos csoportos, randomizált, kontrollált kísérleti kísérlet 3 helyszínen, az UCLA Neurológiai Osztályán (Bruce Dobkin, MD), a Burke Neurológiai Intézetben (White Plains, NY, Tomoko Kitago, MD) és a University of California. Neurológia a Yale Egyetemen (Lauren Sansing, MD), hogy elegendő bejegyzést gyűjtsön rövidebb idő alatt, és jobban általánosítsa a II/III. fázisú kísérleti kísérlet eredményeit. A szokásos stroke utáni ellátást és a placebót a 60 résztvevőnél 8 héten át adott Maravirochoz hasonlítják (legfeljebb 66-an a lemorzsolódás miatt). Az elsődleges eredménymérések a gyaloglás és az érintett felső végtag funkcionális használatának növekedése, folyamatosan távolról monitorozva, valamint formálisan értékelik a gyógyszer szedésének megkezdése után 4 és 8 héttel, valamint 6 hónappal (elsődleges végpont) a stroke kezdete után. Annak érdekében, hogy maximalizáljuk az elsődleges eredménymérések szempontjából legrelevánsabb gyakorlatok mennyiségét, és megállapítsuk, hogy a Maraviroc képes-e fokozni az edzés hatásait, ahogy azt feltételeztük, minden résztvevőt mobil egészségügyi eszközökkel figyelnek, és hetente bátorítást kapnak. eszközadatokat, sétálni, lecsökkenteni az ülőmunkaidőt, valamint elérni és megragadni otthon a szokásos ápolási terápiák között. Ezeknek a telerehabilitációs eszközöknek a felhasználási mennyisége a megvalósíthatóság egy beágyazott altanulmánya lesz.

1. hipotézis: Azok az alanyok, akik Maravirocot, valamint ambuláns és otthoni rehabilitációs terápiát kapnak távolról, az Action Research Arm Test (ARAT) szerint lényegesen jobban javítják a járási sebesség és a felső végtag funkció elsődleges eredményeit, mint a placebót szedő csoport 6 éves korában. - a stroke utáni hónap értékelése.

2. hipotézis: Az otthoni telerehabilitációs gyakorlat megvalósíthatóságát az a megállapítás fogja feltárni, hogy az összes résztvevő legalább 75%-a elérte a megfelelőséget legalább 150 perc gyaloglás és 100 perc elérési és megragadási gyakorlat során hetente.

Mód

A beleegyezés folyamata:

A résztvevőket az UCLA-hoz tartozó California Rehabilitation Institute (CRI) fekvőbeteg stroke-rehabilitációs felvételei alapján, valamint a Burke-hez és a Yale-hez benyújtott beutalások alapján azonosítják. A Burke oldalnak saját IRB felülvizsgálata lesz, amelyet a PI irányít.

A CRI-be való felvételkor a betegeknek lehetőségük van beleegyezést írni, hogy kapcsolatba léphessenek velük a rájuk vonatkozó kutatási projektekkel kapcsolatban. Azokkal a potenciális résztvevőkkel, akik ezt aláírták, a vizsgálatot végző szakember felveszi a kapcsolatot. Ezenkívül szórólapot (benyújtva) kapnak a stroke-on átesett betegek a fekvőbeteg-rehabilitációs tartózkodásuk alatt, akik érdeklődhetnek a vizsgálat iránt.

Randomizálás:

A résztvevőket a REDCap klinikai adatbázisában található, 1:1 arányú, számítógép által generált randomizált elosztási ütemterv segítségével a kontroll vagy kísérleti csoportba sorolják. A hozzárendelés (mindkét kutatóhely esetében) automatikusan megtörténik a jogosultsági feltételek megadásakor.

A kutatócsoport minden tagja és az alanyok vakok lesznek az elosztást illetően. A vizsgálati statisztikus és a Biztonsági Bizottság többi tagja szükség esetén hozzáférhet a megbízáshoz (pl. gyógyszermellékhatás).

Minden helyszín 20-25 alanyt vesz fel, körülbelül a fele mindegyik vizsgálati karba. A bejegyzések 30 hónapon belül megtörténnek, utólagos értékelésekkel és adatelemzésekkel 36 hónap végére.

Alapszintű tanulmányok:

Életkor, nem, testtömeg-index, etnikai hovatartozás, lakóhely, munkahelyi státusz, gondozói támogatás, stroke dátuma, fekvőbeteg-rehabilitációra való áthelyezés időpontja, elváltozás típusa (TOAST) és helye, a stroke személyes kockázati tényezői, gyógyszerek és FIM szinthez az ütés előtti gyaloglásból és az ADL-ek összegéből. Az egyéb intézkedések közé tartozik a National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), a British Medical Council kézi izomvizsga a jogosultság megállapításához, a motoros FIM pontszám, a 10 méteres gyaloglás sebessége, a 6 perces sétatávolság és az Action Research Arm Test (ARAT). A vizsgálók rögzítik az átlagos két vérnyomást és pulzusszámot a belépés napján, valamint a legfrissebb HbgA1c és lipid panelt, májfunkciós teszteket, kreatinin/BUN és MRI/CT képalkotási eredményeket a fekvőbeteg-rehabilitációs kórlapból. Ha a májfunkciós tesztek vagy a kreatinin nem található, a teszteket a járóbeteg-kutatóhelyen szerzik be a vizsgálat költségeként. Dr. Dobkin és Dorsch minden képalkotó vizsgálatot felülvizsgál, hogy konszenzussal lokalizálja a releváns stroke-elváltozást. A koordinátor elkülöníti a klinikai adatbázistól a páciens e-mail címét és telefonszámát, valamint a szoros kapcsolattartást.

Beavatkozások:

Maravirok: A gyógyszerek gyakran változnak a fekvőbeteg-rehabilitáció során, ezért a Maraviroc vagy a placebo adását az elbocsátást követő két héten belül kezdik meg, ami leggyakrabban a stroke kezdete után 4-6 héttel kezdődik. A Hozzájárulás aláírása, a kiindulási mérések elvégzése és a véletlenszerű besorolás hozzárendelése után egy 1 hónapos kapszulakészletet adunk át a résztvevőknek, általában ugyanazon a napon. A második 1 hónapos ellátást az UCLA-ban a 4. gyógyszeres hét vége felé tervezett időközi mérési értékelés során biztosítják. A tabletták számát a visszaküldött palackon veszik figyelembe. A résztvevők Maravirocot vagy placebót kapnak 300 mg-os adagban reggel 6-8 óra között. A kapszulákat az egyes telephelyek gyógyszertárai szállítják, és randomizációs séma alapján osztják ki.

A Pfizernek a Maraviroc pre-marketing és posztmarketing vizsgálatairól szóló jelentései, valamint az irodalom áttekintése alapján nincs szükség dózismódosításra még enyhe-közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél sem. A gyógyszer nem befolyásolja a QT-intervallumot. Nagy dózisok (600 mg vagy több) esetén ortosztatikus hipotenziót válthatnak ki, ezért javasolt, hogy a vérnyomáscsökkentő gyógyszert is szedőket megkérdezzék az ortosztatikus hipotenzió tüneteiről. Megjegyzendő, hogy az aktív és a placebo gyógyszercsoportokban a betegek 8%-a írt le ortosztatikus tüneteket egy nagy vizsgálat során. A HIV-kísérletekben az alanyok 1,3%-ánál fordult elő kardiovaszkuláris esemény, több, mint a placebo-csoportban, de a gyógyszerrel való kapcsolat nem volt egyértelmű, és a tünetek csak az ismert szívbetegségben szenvedőknél jelentkeztek. Ezen túlmenően ezeknél az alanyoknál nem észleltek nagyobb fertőzést, bőrkiütést vagy egyéb központi idegrendszeri tüneteket. Alkalmanként előfordult Stevens-Johnson-szindróma és gyógyszeres kiütés eozinofíliával és szisztémás tünetekkel (csak a forgalomba hozatalt követő megfigyelés során, kontrollos vizsgálatokban nem), így a kiütések, láz, ízületi vagy izomfájdalmak, hólyagok, arcödéma stb. legyen része a heti telefonhívás-felügyeleti tervünknek. A résztvevőket felszólítják, hogy azonnal hagyják abba a gyógyszerszedést, ha ilyen tünetek jelentkeznek, és értesítik orvosukat. Megjegyzendő, hogy az orbáncfüvet nem szabad a gyógyszerrel együtt használni, mivel csökkenti a Maraviroc koncentrációját.

A gyógyszert a máj metabolizálja, ezért az enyhébbnél súlyosabb májbetegségben szenvedőknél, különösen CYP3A-gátló jelenlétében történő alkalmazását szorosan ellenőrizni kell; résztvevőink mentesek lesznek máj- és vesekárosodástól. Az FDA azt javasolja, hogy végezzen májfunkciós teszteket a gyógyszer szedésének megkezdése előtt, és ismételten olyan tünetek esetén, mint a bőrkiütés vagy a hepatitis. Ez a meglehetősen ritka mellékhatás a gyógyszeres kezelés megkezdése után körülbelül egy hónappal jelentkezik (kevesebb, mint 4%-ban a gyógyszer vagy a placebo esetén), így a vizsgálók a tervezett 1 hónapos utánkövetés során megkapják a bilirubint és a transzaminázokat.

A gyógyszeres beosztással, a rehabilitációs gyakorlattal vagy egyéb okokkal kapcsolatos nemkívánatos eseményeket a Biztonsági Bizottság bírálja el a PI közreműködésével.

Rehabilitációs terápia: Minden résztvevő rutin ambuláns vagy otthoni egészségügyi fizikai és foglalkozási terápiában részesül a fekvőbeteg-elbocsátás után az orvosa által előírt módon.

Minden csoportot hetente felveszünk telefonon, hogy segítsünk fenntartani az érdeklődést a vizsgálat iránt, megszámoljuk az elvégzett szokásos ápolási fiziko- és foglalkozási terápiák számát, biztosítsuk a hozzárendelt gyógyszerhasználatot, megkérdezzük a lehetséges mellékhatásokról, és ösztönözzük őket az aktivitásra. A koordinátor megszerzi ezeket az információkat, és egy szabványos szkript és ellenőrzőlista segítségével adja vissza a visszajelzést.

Ennek a kísérletnek egy egyedülálló aspektusa egy telerehabilitációs komponens, amelynek célja, hogy visszajelzést adjon minden résztvevőnek, hogy gyakoroljanak az érintett karral és járjanak naponta. Minden résztvevőnek a felhőhöz csatlakoztatott FitBit bokaszenzort kell viselnie. Az adatok tartalmazzák a napi ülő és aktív időt. A heti felhívás alkalmával a résztvevőket emlékeztetik arra, hogy próbáljanak meg naponta legalább háromszor sétálni legalább 10 percig, és csökkentsék az ülőmunkát. Olyan viselkedésmódosítási technikákat alkalmaznak majd, amelyeket a kutatók sikeresen alkalmaznak, az érzékelő adatok alapján.

A résztvevők egy LEAP Motion Controller eszközt is kapnak, amely egy 12x18 hüvelykes doboz alján található, amelyet átlátszó műanyag fedél borít. Ez az egyszerű rendszer lehetővé teszi számunkra, hogy figyelemmel kísérjük az érintett felső végtag elérésének és megfogásának gyakorlatát otthon. A heti híváson arra biztatják őket, hogy napi 20-30 percnyi nyúlási, megfogási és csípős műveleteket végezzenek kis közös tárgyakkal, és gyakorolják az érintett kéz szájhoz való juttatását. Az elemek rögzített sorrendben kerülnek áthelyezésre a téglalap alakú felső egyik sarkából a másikba. A kísérlet egyedülálló jellemzője, hogy a telerehabilitációs adatok alapos igazságot szolgáltatnak a résztvevők gyakorlatának mértékéről, ami lehetővé teheti a dózis-válasz és a válaszadó-nem reagáló elemzést. Például, ha egy alany szedi az aktív gyógyszert, de soha nem gyakorol, az eredmények kevésbé pozitívak lehetnek, mint annak a személynek, aki az előírás szerint gyakorol.

Az UCLA adatkezelője minden beérkező adatot felülvizsgál a teljesség és a minőség szempontjából, valamint biztosítja a rendszerek megfelelő használatát (pl. Győződjön meg arról, hogy a készülékek rendszeresen töltődnek, az automatikus adatfeltöltés problémamentesen megtörténik, és a gyakorlati adatokat megfelelően dolgozzák fel). Minden visszajelzést a UCLA munkatársai adnak.

Statisztikai elemzések:

Egy megfigyelési kísérlet (Lohse és Lang, 2016) azt találta, hogy a séta sebessége havonta 0,1 m/s, az ARAT pedig havonta 2,9 ponttal nő a próba időtartama alatt.

A séta sebességének eredményéhez az értékelhető 30 fős minta mindegyik csoportban 80%-os képességgel rendelkezik ahhoz, hogy észlelje a -0,206 (m/s) átlagok közötti különbséget, a 0,51-es feltételezett szokásos járási sebesség közötti különbséget (SD = 0,28). ) és egy feltételezett beavatkozási csoport átlagos járási sebessége 0,716. Ez a két csoportban közös szórást és egy kétcsoportos t-próbát feltételez 0,05-ös kétoldali szignifikancia szinttel. A járási sebesség átlagának és szórásának becslései a LEAPS RCT-ből származnak (Duncan, N Engl J Med, 2011). A kutatók 66 beteg felvételét tervezik, hogy a várható 10%-os lemorzsolódást figyelembe vegyék. A teljesítményszámításhoz használt t-próba az elsődleges végpontok vegyes hatáselemzési tervének egyszerűsítése.

Az ARAT-összeg pontszám esetében az elemzés 80%-os statisztikai erőn alapul, 5%-os alfa-értékkel a 6 pontos különbség kimutatására, azaz 10%-os változás kimutatására, amelyre több befejezett kísérlet is utalt. Egy stroke vizsgálatban a szórás 8 pont volt a stroke utáni 2 héttel mérve. Ismét elegendő egy 60 fős minta plusz 10%-os lemorzsolódási arány.

Elsődleges elemzések: Adott esetben t-próbákat, Wilcoxon rangösszegeket vagy khi-négyzet teszteket alkalmaznak a vizsgálat résztvevői közötti kiindulási klinikai jellemzők közötti különbségek értékelésére. A vegyes hatások modelljének használata az 1. hipotézishez nagyobb teljesítményt biztosít, mint a t-próba, mivel ez figyelembe veszi a végpontok idővel történő ismételt megfigyelését. A 2. hipotézis esetében a vizsgálók az otthoni gyakorlat megvalósíthatóságának egyik aspektusát vizsgálják, mint azok arányát, akik elérik a heti legalább 150 perc gyaloglást (ami 5 percet meghaladó rohamokból áll) és a heti 100 perc felső végtaggyakorlatot. a LEAP használata, nevezőként az egész csoport. A kutatók arra számítanak, hogy a beavatkozás végére több mint 75%-uk ezt fogja elérni, előzetes vizsgálataink alapján, amelyekkel ezeket az eszközöket alkalmaztuk krónikus hemiparetikus stroke populációban.

Másodlagos elemzések: A táblázatban felsorolt ​​másodlagos eredményeket t-próbák, Wilcoxon rangösszeg tesztek vagy khi-négyzet tesztek segítségével értékelik ki. Egy tervezett másodlagos elemzés összehasonlítja az eredményeket az alapján, hogy a résztvevők ki tudják-e nyújtani a csuklójukat és legalább 3 ujjukat legalább 5 fokkal a randomizálás időpontjában, hogy felmérjék a lehetséges különbségeket a gyógyszerre adott válaszokban azok között, akiknél magasabb a kezdeti szintnél alacsonyabb. motorvezérlés. Egy másik a 2. hipotézis gyakorlati céljait elérők eredményeit hasonlítja össze azokkal, akik nem teljesítik a kábítószer hozzárendelését.

Biztonsági bizottság:

A kutatóhelyeket Biztonsági Bizottság fogja szolgálni. Tartalmazni fogja a tanulmányi statisztikust, egy orvost és egy rokon egészségügyi klinikust, aki a stroke rehabilitációjával foglalkozik. A vizsgálat megkezdése előtt, 6 havonta, miután az első 10 alany befejezte a 2 hónapos gyógyszeres beavatkozást, és szükség szerint (pl. súlyos mellékhatás) ülésezik.

Titoktartás:

Minden adat mindkét helyről bekerül a RedCap adatbázisba, amelyet az UCLA-ban a vizsgálati statisztikus figyelni fog a teljesség érdekében. A UCLA-bejegyzésekhez a próbához kapcsolódó összes anyagot a koordinátor egy zárt szekrényben tárolja, egy zárt helyiségben.