Maraviroc om revalidatieresultaten na een beroerte te verbeteren (MAROS)

Achtergrond

Na een beroerte zal de combinatie van progressieve vaardigheidstraining in een adequate dosis, lichaamsbeweging en verminderde sedentaire tijd de motorische en cognitieve resultaten verbeteren. Sensorimotorische en cognitieve verbeteringen na een beroerte bereiken echter vaak een algemeen plateau ongeveer 12 weken na aanvang. Geneesmiddelen die het leren of het herstel van zenuwen kunnen verbeteren, evenals andere moleculaire en synaptische aanpassingen die optreden tijdens vaardigheidstraining en fitnessoefeningen, kunnen die herstelcurve verlengen, hoewel tot nu toe alleen fluoxetine hier enige aanwijzing voor heeft gegeven. De meeste onderzoeken hebben middelen getest die neurotransmitters moduleren. Verschillende zeer recente preklinische experimenten en observationele studies bij patiënten na een beroerte suggereren dat de in de handel verkrijgbare medicatie, Maraviroc, het aanleren van vaardigheden tijdens revalidatietraining, vooral tijdens de eerste drie maanden na het begin, kan verbeteren door in te werken op unieke moleculaire componenten voor nieuw leren.

De C-C-chemokinereceptor 5 (CCR5) is een zeven-transmembraan G-eiwit-gekoppelde receptor die de cellulaire binnenkomst van het HIV-virus bemiddelt. Individuen die homozygoot zijn voor een deletie van 32 basenparen in het CCR5-gen (CCR5D32), en vervolgens geen functioneel CCR5 tot expressie brengen, zijn sterk beschermd tegen infectie met R5 HIV-1. De receptor komt tot uiting in microglia, astrocyten en neuronen in veel delen van de hersenen. Dr. Alcino Silva van de UCLA stelt dat deze receptor betrokken is bij leren en geheugen. In een reeks elegante experimenten toonde hij 1) CCR5-deficiëntie resulteert in verbeteringen in het leren en geheugen van de hippocampus en in ervaringsafhankelijke sensorische plasticiteit; en 2) CCR5-overexpressie leidt tot leer- en geheugenstoornissen. Het verminderen van de functie van CCR5 verhoogt MAPK / CREB-signalering, langetermijnpotentiëring, hippocampus-afhankelijk geheugen en neocorticale ervaringsafhankelijke plasticiteit. Het is bekend dat ligandbinding aan CCR5 verschillende parallelle signaalcascades moduleert die betrokken zijn bij leren en geheugen, waaronder de onderdrukking van adenylcyclase, evenals de activering van de PI3K / AKT- en P44 / 42 MAPK-signalering. Deze bevindingen ondersteunen de toepassing van hersendoorlaatbare CCR5-antagonisten, niet alleen als combinatiegeneesmiddel bij antiretrovirale therapie, maar ook als behandeling voor cognitieve stoornissen veroorzaakt door HIV. Bovendien suggereren de studies dat de receptor een nieuw doelwit is om leren en geheugen te verbeteren bij mensen met cognitieve en motorische tekorten in relatie tot training.

Verschillende preklinische modellen van beroerte en traumatisch hersenletsel van Drs. ST Carmichael, Alcino Silva en Esty Shohami suggereren dat de door de FDA goedgekeurde CCR5 reversibele co-receptorantagonist, Maraviroc, kan leiden tot betere motorische resultaten in combinatie met training, vermoedelijk als gevolg van verbeterd leren. Beroerte induceert CCR5-expressie in neuronen in de eerste maand na aanvang in een muismodel (Carmichael). Neerhalen van CCR5 in de motorische cortex van volwassen muizen verbetert het herstel na een beroerte (Carmichael en Silva et al). Maraviroc verbetert ook het motorisch herstel in dit model. Een Israëlische observatiestudie na een beroerte (TABASCO, Einor Ben Assayag, et al.) maakte een test mogelijk van de effecten van een natuurlijk voorkomende functieverliesmutatie in CCR5 (CCR5 delta32). Ongeveer 15% van de Ashkenazi-joodse bevolking draagt ​​de deletie (CCR5 rs333 - 32). Deze groep in TABASCO had betere resultaten voor loopsnelheid en de Berg Balance Scale. Een observationeel onderzoek van de Washington University waarin enkele proefpersonen met deze deletie waren opgenomen, zag er ook positief uit voor betere resultaten, maar was meer dubbelzinnig, gebaseerd op verschillen in type beroerte. Geen van beide genassociatiestudies is nog gepubliceerd.

Maraviroc is de enige CCR5-antagonist die momenteel is goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration, de Europese Commissie en Health Canada. Maraviroc (Selzentry, Pfizer) is een klein molecuul dat momenteel is goedgekeurd voor de behandeling van patiënten die zijn geïnfecteerd met R5-troop HIV-1. Het wordt gemetaboliseerd door CYP3A4. Het is mogelijk dat de dosis moet worden aangepast wanneer het wordt gegeven met CYP3A4-inductoren of -remmers, voornamelijk geneesmiddelen die ook worden gebruikt voor hiv-therapie, maar ook voor verschillende anticonvulsiva. Geen van de proefpersonen in het voorgestelde onderzoek zal worden opgenomen als ze deze medicijnen gebruiken. Het geneesmiddel heeft een goed farmacokinetisch profiel met een relatief lage eiwitbinding en een hoge biologische beschikbaarheid wanneer het tweemaal daags in standaarddoseringen wordt gegeven. Het is matig lipofiel, dus het kan de bloed-hersenbarrière binnendringen. Bij een enkelvoudige dosis van 300 mg werd bij mensen twee uur na de behandeling de maximale concentratie bereikt. De terminale halfwaardetijd is 14-18 uur, dus een enkele dosis die tijdens de training in het voorgestelde protocol wordt gebruikt, zou voldoende moeten zijn, in plaats van de BID-behandeling voor AIDS. Ondanks lage CSF-concentraties onderdrukt het medicijn de CSF-virale belasting. Het remt krachtig de stroomafwaartse CCR5-signalering en induceert geen CCR5-internalisatie, wat suggereert dat het medicijn een functionele CCR5-antagonist is.

Doelstellingen

Gezien het potentieel van Maraviroc om de revalidatietraining te versterken, zullen de onderzoekers een proef met Maraviroc uitvoeren bij patiënten met een handicap die ernstig genoeg is om intramurale revalidatie na een beroerte nodig te hebben en, op basis van onze preklinische gegevens, die de medicamenteuze interventie binnen 6 weken na een beroerte kunnen starten. begin. Het ontwerp van de noppen is een gerandomiseerde, gecontroleerde proefstudie met parallelle groepen op 3 locaties, de afdeling Neurologie van de UCLA (Bruce Dobkin, MD), het Burke Neurological Institute in White Plains, NY, (Tomoko Kitago, MD) en de afdeling Neurologie aan de Yale University (Lauren Sansing, MD) om in kortere tijd voldoende inzendingen te verzamelen en de resultaten van deze fase II/III pilotstudie beter te generaliseren. De gebruikelijke zorg na een beroerte plus placebo wordt vergeleken met Maraviroc gedurende 8 weken bij 60 deelnemers (tot 66 om rekening te houden met uitvallers). De primaire uitkomstmetingen zijn winst in lopen en functioneel gebruik van de aangedane bovenste extremiteit, continu op afstand gemonitord, en formeel beoordeeld 4 en 8 weken na het starten van het medicijn en 6 maanden (primair eindpunt) na het begin van de beroerte. Om te proberen de hoeveelheid oefening die het meest relevant is voor de primaire uitkomstmetingen te maximaliseren en te bepalen of Maraviroc de effecten van training al dan niet kan versterken, zoals verondersteld, zullen alle deelnemers worden gecontroleerd door mobiele gezondheidsapparaten en wekelijks worden aangemoedigd, gebaseerd op apparaatgegevens, om te lopen, zittende tijd te verminderen en thuis te reiken en vast te pakken tussen de gebruikelijke zorgtherapieën door. De hoeveelheid gebruik van deze hulpmiddelen voor telerevalidatie zal een geneste deelstudie van de haalbaarheid zijn.

Hypothese 1: Proefpersonen die Maraviroc plus poliklinische en op afstand beheerde revalidatietherapie thuis gebruiken, zullen significant meer verbeteren in de primaire uitkomsten van loopsnelheid en functie van de bovenste ledematen door de Action Research Arm Test (ARAT) in vergelijking met de placebogroep op de 6 beoordeling na een maand na een beroerte.

Hypothese 2: De haalbaarheid van telerevalidatie aan huis zal worden onthuld door de bevinding dat ten minste 75% van alle deelnemers wekelijks minimaal 150 minuten lopen en 100 minuten reiken en grijpen oefenen.

methoden

Toestemmingsproces:

De deelnemers zullen worden geïdentificeerd aan de hand van de klinische opnames voor revalidatie na een beroerte bij het aan de UCLA gelieerde California Rehabilitation Institute (CRI) en aan de hand van doorverwijzingen naar Burke en Yale. De Burke-site krijgt zijn eigen IRB-beoordeling die wordt beheerd door zijn PI.

Bij opname in CRI hebben patiënten de mogelijkheid om toestemming te ondertekenen om gecontacteerd te worden over onderzoeksprojecten die op hen van toepassing kunnen zijn. Potentiële deelnemers die dit hebben ondertekend, zullen worden gecontacteerd door een onderzoeksonderzoeker. Daarnaast zal er een flyer (ingediend) worden verstrekt aan patiënten met een beroerte tijdens hun klinische revalidatieverblijf die mogelijk geïnteresseerd zijn in het onderzoek.

Randomisatie:

Deelnemers worden toegewezen aan de controle- of experimentele groep met behulp van een 1:1 computergegenereerd gerandomiseerd toewijzingsschema in de REDCap klinische database. Toewijzing (voor beide onderzoekssites) vindt automatisch plaats na het invoeren van geschiktheidscriteria.

Alle leden van het onderzoeksteam en de proefpersonen worden geblindeerd wat betreft toewijzing. De onderzoeksstatisticus en de rest van de veiligheidscommissie hebben indien nodig toegang tot de opdracht (bijv. bijwerking).

Elke site zal 20-25 proefpersonen invoeren, ongeveer de helft in elk van de proefarmen. Inzendingen worden binnen 30 maanden uitgevoerd met vervolgbeoordelingen en gegevensanalyses tegen het einde van 36 maanden.

Baseline-onderzoeken:

Leeftijd, geslacht, body mass index, etniciteit, woonplaats, werkstatus, ondersteuning door zorgverlener, datum van beroerte, datum van overplaatsing voor intramurale revalidatie, laesietype (TOAST) en locatie, persoonlijke risicofactoren voor beroerte, medicatie en FIM voor niveau van pre-beroerte lopen en ADL's worden verzameld. Andere maatregelen zijn onder meer de National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), handmatig spieronderzoek van de British Medical Council om in aanmerking te komen, motorische FIM-score, loopsnelheid van 10 m, loopafstand van 6 minuten en Action Research Arm Test (ARAT). De onderzoekers registreren de gemiddelde twee bloeddrukken en hartslagen op de dag van binnenkomst en de meest recente HbgA1c- en lipidenpanel-, leverfunctietesten-, creatinine/BUN- en MRI/CT-beeldvormingsresultaten van het medische dossier van de intramurale revalidatie. Als er geen leverfunctietesten of creatinine kunnen worden gevonden, worden de tests op de poliklinische onderzoekslocatie afgenomen als kosten voor het onderzoek. Drs. Dobkin en Dorsch zullen elk beeldvormingsonderzoek beoordelen om de relevante beroerte-laesie bij consensus te lokaliseren. Een e-mailadres en telefoonnummer van de patiënt en een nauw contact worden door de coördinator gescheiden gehouden van de klinische database.

Interventies:

Maraviroc: Medicijnen zijn vaak in beweging tijdens intramurale revalidatie, dus Maraviroc of placebo zal binnen twee weken na ontslag worden gestart, wat meestal zal gebeuren vanaf 4-6 weken na het begin van de beroerte. Een voorraad capsules voor 1 maand wordt aan de deelnemers overhandigd nadat de toestemming is ondertekend, basismetingen zijn verkregen en randomisatie is toegewezen, meestal op dezelfde dag. De tweede voorraad van 1 maand zal worden verstrekt tijdens een geplande tussentijdse meting bij UCLA tegen het einde van de 4e week van medicatie. Het aantal pillen wordt genoteerd op de geretourneerde fles. Deelnemers nemen ofwel Maraviroc ofwel een placebo in een dosis van 300 mg tussen 6 en 8 uur 's ochtends. De capsules worden geleverd door de apotheek van elke locatie en toegewezen op basis van een randomiseringsschema.

Op basis van de rapporten van Pfizer over premarketing- en postmarketingonderzoeken met Maraviroc en ons overzicht van de literatuur, is er geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met zelfs milde tot matige nierinsufficiëntie. Het medicijn heeft geen invloed op het QT-interval. Bij hoge doses (600 mg of meer) kan het orthostatische hypotensie veroorzaken, dus het wordt aanbevolen dat gebruikers die ook een antihypertensivum gebruiken, wordt gevraagd naar de symptomen van orthostatische hypotensie. Merk op dat 8% van de patiënten in actieve en placebogeneesmiddelengroepen orthostatische symptomen beschreef in een groot onderzoek. In hiv-onderzoeken had 1,3% van de proefpersonen cardiovasculaire voorvallen, meer dan in de placebogroep, maar het verband met het geneesmiddel was onduidelijk en de symptomen traden alleen op bij mensen met een bekende hartaandoening. Ook werd bij deze proefpersonen geen grotere incidentie van infectie, huiduitslag of andere CZS-symptomen waargenomen. Een incidenteel Stevens-Johnson-syndroom en medicijnuitslag met eosinofilie en systemische symptomen deden zich voor (alleen gezien bij postmarketingsurveillance, niet bij gecontroleerde onderzoeken), dus klachten van huiduitslag, koorts, gewrichts- of spierpijn, blaren, gezichtsoedeem, enz. deel uitmaken van ons wekelijkse telefoonbewakingsplan. Deelnemers zullen worden verteld om hun medicatie onmiddellijk te stoppen als dergelijke symptomen optreden en hun arts zal worden geïnformeerd. Merk op dat sint-janskruid niet met de medicatie mag worden gebruikt, omdat het de concentratie van Maraviroc verlaagt.

Het medicijn wordt gemetaboliseerd door de lever, dus het gebruik ervan bij personen met een meer dan milde leveraandoening, vooral in aanwezigheid van een CYP3A-remmer, moet nauwlettend worden gevolgd; onze deelnemers zullen vrij zijn van lever- en nierinsufficiëntie. De aanbeveling van de FDA is om leverfunctietesten uit te voeren voordat met het medicijn wordt begonnen en opnieuw als symptomen zoals huiduitslag of hepatitis optreden. Deze vrij zeldzame bijwerking treedt meestal op ongeveer een maand na het starten van de medicatie (bij minder dan 4% van het medicijn of placebo), dus de onderzoekers zullen een bilirubine en transaminasen krijgen bij de geplande follow-up van 1 maand.

Bijwerkingen die verband houden met de medicatietoewijzing, de revalidatiepraktijk of andere oorzaken worden beoordeeld door de Veiligheidscommissie met inbreng van de PI.

Revalidatietherapie: alle deelnemers krijgen routinematige poliklinische of thuisgezondheidsfysiotherapie en ergotherapie na ontslag uit het ziekenhuis, zoals voorgeschreven door hun arts.

Elke groep zal wekelijks telefonisch gecontacteerd worden om de belangstelling voor het onderzoek te helpen behouden, het aantal voltooide gebruikelijke zorgfysiotherapie en ergotherapie te tellen, het gebruik van de toegewezen medicatie te verzekeren, te vragen naar mogelijke bijwerkingen en hen aan te moedigen actief te zijn. De coördinator haalt deze informatie op en geeft de feedback aan de hand van een standaardscript en checklist.

Een uniek aspect van deze studie is een telerevalidatiecomponent die tot doel heeft feedback te geven aan alle deelnemers om dagelijks met de aangedane arm te oefenen en te lopen. Alle deelnemers wordt gevraagd een FitBit-enkelsensor te dragen die is verbonden met de cloud. Gegevens omvatten dagelijkse sedentaire en actieve tijd. Tijdens het wekelijkse gesprek worden de deelnemers eraan herinnerd om te proberen op te bouwen tot minstens 3 keer per dag wandelen gedurende minstens 10 minuten per periode en om de sedentaire tijd te verminderen. Technieken voor gedragsverandering die de onderzoekers met succes hebben gebruikt, op basis van sensorgegevens, zullen worden gebruikt.

Deelnemers krijgen ook een LEAP Motion Controller-apparaat dat zich op de bodem van een doos van 30 x 40 cm bevindt en wordt afgedekt met een doorzichtig plastic deksel. Dit eenvoudige systeem stelt ons in staat om de praktijk van reiken en grijpen met de aangedane bovenste extremiteit thuis te volgen. Tijdens het wekelijkse gesprek worden ze aangemoedigd om dagelijks 20-30 minuten te reiken, vast te pakken en te knijpen met kleine alledaagse voorwerpen en te oefenen met het naar de mond brengen van de aangedane hand. Items worden in een vaste volgorde van de ene hoek van de rechthoekige bovenkant naar de andere verplaatst. Een uniek kenmerk van deze proef is dat telerevalidatiegegevens grondwaarheid verschaffen over hoeveel deelnemers hebben geoefend, wat een dosis-respons- en responder-non-responder-analyse mogelijk kan maken. Als een proefpersoon bijvoorbeeld de actieve medicatie neemt, maar nooit oefent, kunnen de resultaten minder positief zijn dan voor de persoon die wel oefent zoals voorgeschreven.

Een gegevensbeheerder bij UCLA beoordeelt alle binnenkomende gegevens op volledigheid en kwaliteit en zorgt voor correct gebruik van de systemen (bijv. zorg ervoor dat apparaten regelmatig worden opgeladen, automatische gegevensuploads probleemloos verlopen en praktijkgegevens correct worden verwerkt). Alle feedback wordt gegeven door het UCLA-personeel.

Statistische analyse:

Een observatieproef (Lohse en Lang, 2016) wees uit dat de loopsnelheid toeneemt met 0,1 m/s per maand en dat de ARAT maandelijks met 2,9 punten toeneemt binnen het tijdsbestek van deze proef.

Voor de uitkomst van de loopsnelheid zal de evalueerbare steekproefomvang van 30 in elke groep 80% vermogen hebben om een ​​verschil in gemiddelden van -0,206 (m/s) te detecteren, het verschil tussen een veronderstelde gebruikelijke zorgloopsnelheid van 0,51 (SD=0,28 ) en een veronderstelde interventiegroep een gemiddelde loopsnelheid van 0,716. Hierbij wordt uitgegaan van een gemeenschappelijke standaarddeviatie in de twee groepen en een t-toets voor twee groepen met een tweezijdig significantieniveau van 0,05. De schattingen voor de gemiddelde en standaarddeviatie voor loopsnelheid zijn afkomstig van de LEAPS RCT (Duncan, N Engl J Med, 2011). De onderzoekers zijn van plan om 66 patiënten in te schrijven om rekening te houden met een verwacht uitvalpercentage van 10%. De t-toets die wordt gebruikt voor de powerberekening is een vereenvoudiging van het mixed-effects-analyseplan voor de primaire eindpunten.

Voor de ARAT-somscore is de analyse gebaseerd op een statistisch vermogen van 80% met een alfa van 5% voor het detecteren van een betekenisvol verschil van 6 punten, d.w.z. een verandering van 10%, wat is gesuggereerd door verschillende voltooide onderzoeken. In een proef met een beroerte was de standaarddeviatie 8 punten, gemeten 2 weken na de beroerte. Nogmaals, een steekproefomvang van 60 plus 10% uitval zou voldoende moeten zijn.

Primaire analyses: Waar van toepassing zullen t-tests, Wilcoxon-rangsom of chikwadraattests worden gebruikt om verschillen in basislijn klinische kenmerken tussen proefdeelnemers te evalueren. Het gebruik van het mixed-effects-model voor hypothese 1 zou meer power moeten opleveren dan de t-toets, aangezien het rekening houdt met de herhaalde waarnemingen van de eindpunten in de loop van de tijd. Voor hypothese 2 kijken de onderzoekers naar één aspect van de haalbaarheid van thuisoefeningen als de verhouding van degenen die minstens 150 minuten per week lopen (bestaande uit periodes van meer dan 5 minuten) en 100 minuten wekelijkse oefening voor de bovenste ledematen. gebruikmakend van de LEAP met de hele groep als noemer. De onderzoekers verwachten dat >75% dit zal bereiken tegen het einde van de interventie, op basis van onze voorbereidende studies die deze apparaten gebruiken bij een populatie met een chronische hemiparetische beroerte.

Secundaire analyses: Secundaire uitkomsten die in de tabel worden vermeld, worden geëvalueerd met behulp van t-tests, Wilcoxon-rangsomtests of chikwadraattests, naargelang het geval. Een geplande secundaire analyse zal de resultaten vergelijken op basis van het feit of deelnemers hun pols en ten minste 3 vingers ten minste 5 graden kunnen strekken op het moment van randomisatie, om te beoordelen op mogelijke verschillen in geneesmiddelresponsen tussen degenen met een hoger in vergelijking met een lager initiële niveau. motorische controle. Een ander zal de resultaten van degenen die de oefendoelen van hypothese 2 bereiken, vergelijken met degenen die dat niet doen met betrekking tot de toewijzing van medicijnen.

Veiligheidscommissie:

Een veiligheidscommissie zal de onderzoekslocaties bedienen. Het omvat de studiestatisticus, een arts en een paramedische arts met training in revalidatie na een beroerte. Het zal vóór de start van het onderzoek elke 6 maanden bijeenkomen, nadat de eerste 10 proefpersonen de medicijninterventie van 2 maanden hebben voltooid, en indien nodig (bijv. Ernstige bijwerking).

Vertrouwelijkheid:

Alle gegevens van beide sites worden ingevoerd in de RedCap-database die aan de UCLA door de studiestatisticus zal worden gecontroleerd op volledigheid. Alle materialen met betrekking tot de proef voor UCLA-inzendingen worden door de coördinator in een afgesloten kast in een afgesloten ruimte bewaard.