Maraviroc øger rehabiliteringsresultaterne efter slagtilfælde (MAROS)

Baggrund

Efter slagtilfælde vil kombinationen af ​​progressive færdighedsøvelser i en passende dosis, træning for fitness og reduceret stillesiddende tid øge motoriske og kognitive resultater. Sensorimotoriske og kognitive forbedringer efter slagtilfælde når dog ofte et generelt plateau ca. 12 uger efter debut. Lægemidler, der kan forbedre indlæring eller neural reparation, såvel som andre molekylære og synaptiske tilpasninger, der forekommer under færdighedstræning og fitnessøvelser, kan forlænge denne restitutionskurve, selvom det hidtil kun er fluoxetin, der har givet et hint om dette. De fleste forsøg har testet midler, der modulerer neurotransmittere. Adskillige meget nylige prækliniske eksperimenter og observationsstudier hos patienter efter slagtilfælde tyder på, at den kommercielt tilgængelige medicin, Maraviroc, kan øge færdighedsindlæringen under rehabiliteringstræning, især i de første tre måneder efter debut, ved at virke på unikke molekylære komponenter til ny læring.

C-C kemokinreceptoren 5 (CCR5) er en syv-transmembran G-proteinkoblet receptor, der medierer HIV-virus cellulær indtræden. Personer, der er homozygote for en 32 basepar deletion i CCR5-genet (CCR5D32), og efterfølgende ikke udtrykker funktionel CCR5, er stærkt beskyttet mod infektion med R5 HIV-1. Receptoren udtrykkes i mikroglia, astrocytter og neuroner i mange områder af hjernen. Dr. Alcino Silva ved UCLA postulerer, at denne receptor er involveret i indlæring og hukommelse. I en række elegante eksperimenter viste han 1) CCR5-mangel resulterer i forbedringer i hippocampus indlæring og hukommelse og i erfaringsafhængig sensorisk plasticitet; og 2) CCR5-overekspression fører til indlærings- og hukommelsessvigt. Formindskelse af funktionen af ​​CCR5 øger MAPK/CREB-signalering, langsigtet potensering, hippocampus-afhængig hukommelse og neokortikal erfaringsafhængig plasticitet. Ligandbinding til CCR5 er kendt for at modulere adskillige parallelle signaleringskaskader impliceret i indlæring og hukommelse, herunder undertrykkelse af adenylcyclase samt aktivering af PI3K/AKT- og P44/42 MAPK-signalering. Disse resultater understøtter anvendelsen af ​​hjernegennemtrængelige CCR5-antagonister, ikke kun som et kombinationslægemiddel i antiretroviral terapi, men også som en behandling af kognitive underskud forårsaget af HIV. Derudover tyder undersøgelserne på, at receptoren er et nyt mål til at øge indlæring og hukommelse hos dem med kognitive og motoriske underskud i forhold til træning.

Adskillige prækliniske modeller af slagtilfælde og traumatisk hjerneskade fra Dr. ST Carmichael, Alcino Silva og Esty Shohami foreslår, at den FDA-godkendte CCR5 reversible co-receptorantagonist, Maraviroc, kan føre til bedre motoriske resultater, når de kombineres med træning, formentlig på grund af forbedret læring. Slagtilfælde inducerer CCR5-ekspression i neuroner i den første måned efter debut i en musemodel (Carmichael). Knockdown af CCR5 i den motoriske cortex hos voksne mus forbedrer restitutionen efter slagtilfælde (Carmichael og Silva et al.). Maraviroc forbedrer også motorisk restitution i denne model. Et israelsk observationsforsøg efter slagtilfælde (TABASCO, Einor Ben Assayag, et al.) muliggjorde en test af virkningerne af en naturligt forekommende tab af funktionsmutation i CCR5 (CCR5 delta32). Omkring 15% af den Ashkenazi-jødiske befolkning bærer sletningen (CCR5 rs333 - 32). Denne gruppe i TABASCO havde bedre resultater for ganghastighed og Berg Balance Scale. En observationsundersøgelse fra Washington University, der inkluderede nogle forsøgspersoner med denne sletning, så også positivt ud for bedre resultater, men var mere tvetydig baseret på forskelle i slagtilfældetype. Ingen af ​​genforeningsundersøgelserne er blevet offentliggjort endnu.

Maraviroc er den eneste CCR5-antagonist, der i øjeblikket er godkendt af United States Food and Drug Administration, Europa-Kommissionen, Health Canada. Maraviroc (Selzentry, Pfizer) er et lille molekyle, der i øjeblikket er godkendt til behandling af patienter inficeret med R5-tropisk HIV-1. Det metaboliseres af CYP3A4. Dosis skal muligvis justeres, når den gives sammen med CYP3A4-inducere eller -hæmmere, primært lægemidler, der også bruges til HIV-behandling, men også til flere antikonvulsiva. Ingen af ​​forsøgspersonerne i det foreslåede forsøg vil blive optaget på disse medikamenter. Lægemidlet har en god farmakokinetisk profil med relativt lav proteinbinding og høj biotilgængelighed, når det gives i standarddoser to gange dagligt. Det er moderat lipofilt, så det kan trænge igennem blod-hjerne-barrieren. Ved en enkelt dosis på 300 mg var der tid til maksimal koncentration to timer efter behandling hos mennesker. Den terminale halveringstid er 14-18 timer, så en enkelt dosis brugt i løbet af træningstiden i den foreslåede protokol burde være tilstrækkelig, snarere end BID-behandlingen for AIDS. På trods af lave CSF-koncentrationer undertrykker lægemidlet CSF viral belastning. Det hæmmer kraftigt nedstrøms CCR5-signalering og inducerer ikke CCR5-internalisering, hvilket tyder på, at lægemidlet er en funktionel CCR5-antagonist.

Mål

I betragtning af Maravirocs potentiale til at øge rehabiliteringstræningen, vil efterforskerne udføre et forsøg med Maraviroc hos patienter med handicap, der er alvorlige nok til at have krævet indlagt slagtilfælde-rehabilitering og, baseret på vores prækliniske data, hvem der kan starte lægemiddelinterventionen inden for 6 uger efter slagtilfælde begyndelse. Studdesignet er et randomiseret, kontrolleret pilotforsøg med parallelgruppe på 3 steder, Department of Neurology ved UCLA (Bruce Dobkin, MD), Burke Neurological Institute i White Plains, NY, (Tomoko Kitago, MD) og Department of Neurologi ved Yale University (Lauren Sansing, MD) for at indsamle nok poster på kortere tid og for bedre at generalisere resultaterne af dette fase II/III pilotforsøg. Sædvanlig pleje efter slagtilfælde plus placebo vil blive sammenlignet med Maraviroc givet i 8 uger hos 60 deltagere (op til 66 for at tage højde for frafald). De primære udfaldsmålinger vil være gevinster i gang og funktionel brug af den berørte øvre ekstremitet, kontinuerligt fjernovervåget, såvel som formelt vurderet 4 og 8 uger efter påbegyndelse af lægemidlet og 6 måneder (primært endepunkt) efter slagtilfælde. For at forsøge at maksimere mængden af ​​praksis, der er mest relevant for de primære resultatmålinger og afgøre, om Maraviroc kan forstærke effekten af ​​træning, som antaget, vil alle deltagere blive overvåget af mobile sundhedsenheder og vil modtage ugentlig opmuntring, baseret på enhedsdata, at gå, reducere stillesiddende tid og nå og gribe i hjemmet mellem sædvanlige plejebehandlinger. Mængden af ​​brug af disse telerehabiliteringsanordninger vil være en indlejret delundersøgelse af gennemførlighed.

Hypotese 1: Forsøgspersoner, der tager Maraviroc plus ambulant og hjemmebaseret rehabiliteringsterapi, der administreres eksternt, vil forbedre væsentligt mere i de primære resultater af ganghastighed og funktion af overekstremiteter ved Action Research Arm Test (ARAT) sammenlignet med placebo-lægemiddelgruppen på de 6. -måned efter slagtilfælde vurdering.

Hypotese 2: Gennemførligheden af ​​hjemmebaseret telerehabiliteringspraksis vil blive afsløret af konstateringen af, at mindst 75 % af alle deltagere vil have opnået compliance for mindst 150 minutters gang og 100 minutters rækkevidde og greb praksis ugentligt.

Metoder

Samtykkeproces:

Deltagerne vil blive identificeret fra de indlagte slagtilfælderehabiliteringsindlæggelser til det UCLA-tilknyttede California Rehabilitation Institute (CRI) og fra henvisninger til Burke og til Yale. Burke-stedet vil have sin egen IRB-gennemgang administreret af sin PI.

Ved indlæggelse på CRI har patienterne mulighed for at underskrive et samtykke til at blive kontaktet om forskningsprojekter, der kan være relevante for dem. Potentielle deltagere, der har underskrevet dette, vil blive kontaktet af en undersøgelsesforsker. Derudover vil en flyer (indsendes) blive udleveret til patienter med slagtilfælde under deres indlagte rehabiliteringsophold, som kan være interesserede i undersøgelsen.

Randomisering:

Deltagerne vil blive tildelt kontrol- eller forsøgsgruppen ved hjælp af en 1:1 computergenereret randomiseret tildelingsplan i den kliniske REDCap-database. Tildeling (for begge forskningssteder) sker automatisk ved indtastning af berettigelseskriterier.

Alle medlemmer af forskerholdet og forsøgspersonerne vil blive blindet med hensyn til tildeling. Studiestatistikeren og resten af ​​sikkerhedsudvalget vil have adgang til opgaven, hvis det er nødvendigt (f.eks. bivirkning).

Hvert sted vil indtaste 20-25 forsøgspersoner, cirka halvdelen i hver af forsøgsarmene. Indtastninger vil blive gennemført inden for 30 måneder med opfølgende vurderinger og dataanalyser inden udgangen af ​​36 måneder.

Baseline undersøgelser:

Alder, køn, body mass index, etnicitet, bosted, arbejdsstatus, omsorgspersonstøtte, dato for slagtilfælde, dato for overførsel til indlæggelsesrehabilitering, læsionstype (TOAST) og placering, personlige risikofaktorer for slagtilfælde, medicin og FIM for niveau af pre-slaggang og ADL'er vil blive indsamlet. Andre foranstaltninger vil omfatte National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), British Medical Councils manuelle muskeleksamen for berettigelse, motorisk FIM-score, 10-m ganghastighed, 6-minutters gåafstand og Action Research Arm Test (ARAT). Efterforskerne vil registrere de gennemsnitlige to blodtryk og hjertefrekvenser på indrejsedagen og det seneste HbgA1c- og lipidpanel, leverfunktionstests, kreatinin/BUN og MRI/CT-billeddannelsesresultater fra den indlagte rehabiliteringsjournal. Hvis leverfunktionstest eller kreatinin ikke kan findes, vil testene blive indhentet på det ambulante forskningssted som en omkostning for undersøgelsen. Drs. Dobkin og Dorsch vil gennemgå hver billeddannelsesundersøgelse for at lokalisere den relevante slagtilfælde ved konsensus. En e-mailadresse og telefonnummer til patienten og en tæt kontakt vil blive holdt adskilt fra den kliniske database af koordinatoren.

Interventioner:

Maraviroc: Medicin er ofte i sving under indlæggelsesrehabilitering, så Maraviroc eller placebo vil blive påbegyndt inden for to uger efter udskrivelsen, hvilket oftest vil forekomme fra 4-6 uger efter slagtilfælde. En 1-måneders forsyning af kapsler vil blive udleveret til deltagerne, efter at samtykket er blevet underskrevet, baseline-målinger opnået og randomisering tildelt, normalt samme dag. Den anden 1-måneds forsyning vil blive leveret under en planlagt midlertidig målevurdering ved UCLA nær slutningen af ​​den 4. uge på medicin. Antallet af piller vil blive taget på den returnerede flaske. Deltagerne vil tage enten Maraviroc eller placebo i en dosis på 300 mg kl. 6-8. Kapslerne vil blive leveret af hvert websteds apotek og tildelt baseret på et randomiseringsskema.

Baseret på Pfizers rapporter om præmarketing- og postmarketingundersøgelser af Maraviroc og vores gennemgang af litteraturen, er dosisjustering ikke nødvendig hos patienter med selv let til moderat nedsat nyrefunktion. Lægemidlet påvirker ikke QT-intervallet. Ved høje doser (600 mg eller mere) kan det fremkalde ortostatisk hypotension, så det anbefales, at brugere, der også tager antihypertensiv medicin, bliver spurgt om symptomer på ortostatisk hypotension. Det skal bemærkes, at 8% af patienterne i aktive og placebo-lægemiddelgrupper beskrev ortostatiske symptomer i et stort forsøg. I HIV-forsøg havde 1,3 % af forsøgspersonerne kardiovaskulære hændelser, mere end i placebogruppen, men forbindelsen til lægemidlet var uklar, og symptomerne forekom kun hos dem med kendt hjertesygdom. Der blev heller ikke noteret større forekomst af infektion, udslæt eller andre CNS-symptomer hos disse forsøgspersoner. Et lejlighedsvist Stevens-Johnsons syndrom og lægemiddeludslæt med eosinofili og systemiske symptomer opstod (kun set i postmarketingovervågning, ikke i kontrollerede forsøg), så klager over udslæt, feber, led- eller muskelsmerter, vabler, ansigtsødem osv. være en del af vores ugentlige telefonopkaldsovervågningsplan. Deltagerne vil blive bedt om at stoppe deres medicin med det samme, hvis sådanne symptomer opstår, og deres læge underrettes. Bemærk, at perikon ikke bør bruges sammen med medicinen, da det nedsætter koncentrationen af ​​Maraviroc.

Lægemidlet metaboliseres af leveren, så brug af det hos personer med mere end mild leversygdom, især i nærværelse af en CYP3A-hæmmer, skal overvåges nøje; vores deltagere vil være fri for lever- såvel som nyreinsufficiens. FDA's anbefaling er at indhente leverfunktionstests, før du begynder med lægemidlet, og igen, hvis der opstår symptomer som udslæt eller hepatitis. Denne ret sjældne bivirkning har en tendens til at opstå omkring en måned efter påbegyndelse af medicinen (i mindre end 4 % på lægemidlet eller placebo), så efterforskerne vil opnå en bilirubin og transaminaser ved den planlagte 1-måneds opfølgning.

Uønskede hændelser relateret til medicinopgaven, til genoptræningspraksis eller til andre årsager vil blive bedømt af sikkerhedsudvalget med input fra PI.

Rehabiliteringsterapi: Alle deltagere vil have rutinemæssig ambulant eller hjemmesundhedsfysio- og ergoterapi efter indlæggelsesudskrivning som foreskrevet af deres læger.

Hver gruppe vil blive kontaktet ugentligt telefonisk for at hjælpe med at fastholde interessen for forsøget, tælle antallet af gennemførte fysiske og ergoterapier, sikre brug af den tildelte medicin, spørge om mulige bivirkninger og tilskynde dem til at være aktive. Koordinatoren vil indhente disse oplysninger og give feedback ved hjælp af et standardscript og en tjekliste.

Et unikt aspekt af dette forsøg er en telerehabiliteringskomponent, der har til formål at give feedback til alle deltagere om at øve sig med den berørte arm og gå dagligt. Alle deltagere vil blive bedt om at bære en FitBit ankelsensor forbundet til skyen. Data inkluderer daglig stillesiddende og aktiv tid. Ved det ugentlige opkald vil deltagerne blive mindet om at forsøge at bygge op til at gå mindst 3 gange om dagen i mindst 10 minutter pr. kamp og reducere stillesiddende tid. Adfærdsmodifikationsteknikker, som efterforskerne har brugt med succes, baseret på sensordata, vil blive anvendt.

Deltagerne får også udleveret en LEAP Motion Controller-enhed, der sidder i bunden af ​​en 12x18" kasse dækket af et klart plastiklåg. Dette enkle system gør det muligt for os at overvåge praksis med at nå og gribe med den berørte overekstremitet i hjemmet. Ved det ugentlige opkald vil de blive opfordret til at udføre 20-30 minutter dagligt med rækkevidde, gribe og klemme handlinger med små almindelige genstande og øve sig i at bringe den berørte hånd til munden. Elementer vil blive flyttet fra det ene hjørne af den rektangulære top til et andet i en fast rækkefølge. Et unikt træk ved dette forsøg er, at telerehabiliteringsdata vil give sandhed om, hvor meget deltagerne øvede, hvilket kan muliggøre en dosis-respons og en responder-non-responder-analyse. For eksempel, hvis en forsøgsperson tager den aktive medicin, men aldrig praktiserer, kan resultaterne være mindre positive end for den person, der praktiserer som foreskrevet.

En dataansvarlig hos UCLA vil gennemgå alle indkommende data for fuldstændighed og kvalitet samt sikre korrekt brug af systemerne (f.eks. Sørg for, at enheder oplades regelmæssigt, automatiske datauploads sker uden problemer, og øvelsesdata behandles korrekt). Al feedback vil blive givet af UCLA-personalet.

Statistiske analyser:

Et observationsforsøg (Lohse og Lang, 2016) fandt, at ganghastigheden stiger med 0,1 m/s pr. måned, og ARAT stiger med 2,9 point om måneden inden for tidsrammen for dette forsøg.

For ganghastighedsresultatet vil den evaluerbare prøvestørrelse på 30 i hver gruppe have 80 % kraft til at detektere en forskel i middelværdier på -0,206 (m/s), forskellen mellem en antaget ganghastighed på 0,51 (SD=0,28) ) og en antaget gennemsnitlig ganghastighed for interventionsgruppen på 0,716. Dette forudsætter en fælles standardafvigelse i de to grupper og en to-gruppe t-test med et 0,05 tosidet signifikansniveau. Estimaterne for middelværdi og standardafvigelse for ganghastighed kommer fra LEAPS RCT (Duncan, N Engl J Med, 2011). Efterforskerne planlægger at indskrive 66 patienter for at tegne sig for en forventet frafaldsrate på 10 %. T-testen brugt til effektberegningen er en forenkling af analyseplanen for blandede effekter for de primære endepunkter.

For ARAT-sumscore er analysen baseret på en statistisk styrke på 80 % med en alfa på 5 % for at detektere en meningsfuld forskel på 6 point, dvs. en ændring på 10 %, hvilket er blevet foreslået af flere gennemførte forsøg. I et apopleksiforsøg var standardafvigelsen 8 point målt 2 uger efter apopleksi. Igen burde en stikprøvestørrelse på 60 plus 10 % frafald være tilstrækkelig.

Primære analyser: Alt efter behov vil t-tests, Wilcoxon rank sum eller chi-square tests blive anvendt til at evaluere forskelle i kliniske baseline karakteristika mellem forsøgsdeltagere. Brug af mixed effects-modellen til hypotese 1 skulle give større kraft end t-testen, da den vil tage højde for de gentagne observationer af endepunkterne over tid. For hypotese 2 vil efterforskerne se på et aspekt af gennemførligheden af ​​hjemmebaseret praksis som forholdet mellem dem, der opnår mindst 150 minutters ugentlig gang (sammensat af kampe, der overstiger 5 minutter) og 100 minutters ugentlig træning i øvre ekstremiteter bruge LEAP med hele gruppen som nævner. Forskerne forventer, at >75 % vil opnå dette ved afslutningen af ​​interventionen, baseret på vores foreløbige undersøgelser, der anvender disse enheder i en population med kronisk hemiparetisk slagtilfælde.

Sekundære analyser: Sekundære resultater, der er anført i tabellen, vil blive evalueret ved hjælp af t-test, Wilcoxon rangsumtest eller chi-kvadrat-test, alt efter hvad der er relevant. En planlagt sekundær analyse vil sammenligne resultater baseret på, hvorvidt deltagerne kan forlænge deres håndled og mindst 3 fingre mindst 5 grader på tidspunktet for randomisering, for at vurdere mulige forskelle i lægemiddelrespons mellem dem med højere sammenlignet med lavere niveauer af initiale niveauer. motorstyring. En anden vil sammenligne resultater hos dem, der opnår praksismålene i hypotese 2, med dem, der ikke gør det i forhold til lægemiddeltildeling.

Sikkerhedsudvalget:

Et sikkerhedsudvalg vil betjene forskningsstederne. Det vil omfatte undersøgelsens statistiker, en læge og en allieret sundhedskliniker med uddannelse i slagtilfælde-rehabilitering. Den mødes før starten af ​​forsøget, hver 6. måned, efter at de første 10 forsøgspersoner har gennemført den 2-måneders lægemiddelintervention, og efter behov (f.eks. alvorlig bivirkning).

Fortrolighed:

Alle data vil blive indtastet fra begge steder i RedCap-databasen, som vil blive overvåget ved UCLA af undersøgelsens statistiker for fuldstændighedens skyld. Alt materiale relateret til forsøget for UCLA-poster vil blive opbevaret i et aflåst skab i et aflåst rum af koordinatoren.