脳卒中後のリハビリテーションの結果を増強するマラビロック (MAROS)

バックグラウンド

脳卒中後は、適切な用量での進歩的なスキルの練習、フィットネスのための運動、座っている時間の短縮を組み合わせることで、運動および認知の成果が向上します。 しかし、脳卒中後の感覚運動および認知の改善は、発症後約 12 週間までに一般的なプラトーに達することがよくあります。 学習や神経修復を強化する可能性のある薬物、およびスキルトレーニングやフィットネス運動中に発生する他の分子およびシナプスの適応は、その回復曲線を延長する可能性がありますが、今日までフルオキセチンだけがこのヒントを示しています. ほとんどの試験では、神経伝達物質を調節する薬剤がテストされています。 脳卒中後の患者を対象とした非常に最近の前臨床実験と観察研究のいくつかは、市販の医薬品であるマラビロックが、特に発症後の最初の 3 か月間におけるリハビリ訓練中のスキル学習を強化する可能性があることを示唆しています。

C-C ケモカイン受容体 5 (CCR5) は、HIV ウイルスの細胞侵入を仲介する 7 回膜貫通 G タンパク質共役受容体です。 ＣＣＲ５遺伝子（ＣＣＲ５Ｄ３２）における３２塩基対の欠失についてホモ接合であり、その後機能的ＣＣＲ５を発現しない個体は、Ｒ５ ＨＩＶ－１による感染から高度に保護される。 受容体は、脳の多くの領域のミクログリア、星状細胞、ニューロンで発現しています。 UCLA の Alcino Silva 博士は、この受容体が学習と記憶に関与していると仮定しています。 一連の洗練された実験で、彼は次のことを示しました。 2) CCR5 の過剰発現は、学習と記憶の障害につながります。 CCR5 の機能を低下させると、MAPK/CREB ​​シグナル伝達、長期増強、海馬依存の記憶、および新皮質の経験依存の可塑性が増加します。 CCR5 へのリガンド結合は、アデニルシクラーゼの抑制や、PI3K/AKT および P44/42 MAPK シグナル伝達の活性化など、学習と記憶に関与するいくつかの並行シグナル伝達カスケードを調節することが知られています。 これらの調査結果は、脳透過性 CCR5 アンタゴニストの適用を、抗レトロ ウイルス療法の併用薬としてだけでなく、HIV によって引き起こされる認知障害の治療としても支持しています。 さらに、これらの研究は、受容体が、トレーニングに関連する認知および運動障害を持つ人々の学習と記憶を増強するための新しい標的であることを示唆しています。

博士からの脳卒中および外傷性脳損傷のいくつかの前臨床モデル。 ST Carmichael、Alcino Silva、および Esty Shohami は、FDA 承認の CCR5 可逆的共受容体アンタゴニストである Maraviroc をトレーニングと組み合わせると、おそらく学習の強化により、より良い運動結果が得られる可能性があることを示唆しています。 脳卒中は、マウスモデル (Carmichael) で発症後最初の 1 か月でニューロンの CCR5 発現を誘導します。 成体マウスの運動皮質における CCR5 のノックダウンは、脳卒中後の回復を改善します (Carmichael and Silva et al)。 マラビロックは、このモデルの運動回復も改善します。 イスラエルの脳卒中後の観察試験（TABASCO、Einor Ben Assayagら）により、CCR5（CCR5デルタ32）の自然に発生する機能喪失変異の影響のテストが可能になりました。 アシュケナージ系ユダヤ人の人口の約 15% が欠失 (CCR5 rs333 - 32) を持っています。 TABASCO のこのグループは、歩行速度とバーグ バランス スケールの結果が良好でした。 この欠失のある一部の被験者を対象としたワシントン大学の観察研究でも、より良い結果が得られたように見えましたが、脳卒中の種類の違いに基づいて、より曖昧でした. どちらの遺伝子関連研究もまだ発表されていません。

マラビロックは、米国食品医薬品局、欧州委員会、カナダ保健省によって現在承認されている唯一の CCR5 拮抗薬です。 Maraviroc (Selzentry、Pfizer) は、R5 向性 HIV-1 に感染した患者の治療に現在承認されている低分子です。 CYP3A4によって代謝されます。 CYP3A4 誘導剤または阻害剤、主に HIV 治療にも使用される薬ですが、いくつかの抗けいれん薬にも使用される薬と一緒に投与する場合は、用量を調整する必要がある場合があります。 これらの薬を服用している場合、提案された試験の被験者は誰も参加しません。 この薬物は、1日2回の標準用量で投与された場合、比較的低いタンパク質結合と高いバイオアベイラビリティを備えた良好な薬物動態プロファイルを持っています. 適度に親油性であるため、血液脳関門を通過できます。 300 mg の単回投与では、最大濃度になるまでの時間は、ヒトでは治療後 2 時間でした。 最終半減期は 14 ～ 18 時間であるため、AIDS の BID 治療ではなく、提案されたプロトコルでトレーニング中に使用される単回投与で十分です。 低CSF濃度にもかかわらず、この薬剤はCSFウイルス負荷を抑制します。 下流の CCR5 シグナル伝達を強力に阻害し、CCR5 のインターナリゼーションを誘導しないことから、この薬物が機能的な CCR5 拮抗薬であることが示唆されます。

目的

マラビロクがリハビリテーショントレーニングを強化する可能性を考慮して、研究者は、入院患者の脳卒中リハビリテーションを必要とするほど重度の障害を持ち、前臨床データに基づいて、脳卒中から6週間以内に薬物介入を開始できる患者でマラビロクの試験を実施します。発症。 スタッドの設計は、3 つのサイト、UCLA の神経科 (Bruce Dobkin、MD)、ニューヨーク州ホワイトプレーンズの Burke Neurological Institute (Tomoko Kitago、MD)、およびイェール大学 (Lauren Sansing, MD) の神経学は、短時間で十分なエントリを収集し、この第 II/III 相パイロット試験の結果をより一般化するためのものです。 通常の脳卒中後のケアとプラセボを、60 人の参加者 (脱落者を考慮して最大 66 人) に 8 週間投与したマラビロックと比較します。 主要な結果の測定値は、歩行と影響を受けた上肢の機能的使用の向上であり、遠隔で継続的に監視されるだけでなく、薬物の開始後 4 週間と 8 週間、および脳卒中発症後 6 か月 (主要評価項目) で正式に評価されます。 主要アウトカム測定値に最も関連する練習量を最大化し、マラビロクがトレーニングの効果を高めることができるかどうかを判断するために、仮説どおり、すべての参加者はモバイルヘルスデバイスによって監視され、毎週の励ましを受けます。デバイスのデータを使用して、通常のケア療法の合間に家で歩き、座っている時間を減らし、手を伸ばしてつかむことができます。 これらの遠隔リハビリ装置の使用量は、実現可能性のネストされたサブスタディになります。

仮説 1: マラビロックに加えて、リモートで管理された外来および在宅リハビリテーション療法を受けた被験者は、アクション リサーチ アーム テスト (ARAT) による歩行速度と上肢機能の主要な結果が、プラセボ薬群と比較して大幅に改善されます。 -脳卒中後1か月の評価。

仮説 2: 在宅での遠隔リハビリテーションの実践の実現可能性は、すべての参加者の少なくとも 75% が、毎週少なくとも 150 分間のウォーキングと 100 分間のリーチ アンド グラブの実践でコンプライアンスを達成しているという調査結果によって明らかになります。

メソッド

同意プロセス:

参加者は、UCLA 提携のカリフォルニア リハビリテーション研究所 (CRI) への脳卒中リハビリテーションの入院患者と、バークおよびイェール大学への紹介から特定されます。 Burke サイトには、PI が管理する独自の IRB レビューがあります。

CRIへの入院時に、患者は、自分に適用される可能性のある研究プロジェクトについて連絡を受けることに同意することに署名するオプションがあります. これに署名した潜在的な参加者には、治験責任医師から連絡があります。 また、リハビリテーション入院中の脳卒中患者さんで、本研究に関心がありそうな方には、チラシ（提出済み）をお渡しします。

ランダム化:

参加者は、REDCap 臨床データベースでコンピューター生成された 1:1 のランダム割り当てスケジュールを使用して、コントロール グループまたは実験グループに割り当てられます。 資格基準を入力すると、割り当て (両方の研究サイト) が自動的に行われます。

研究チームのすべてのメンバーと被験者は、割り当てに関して盲検化されます。 研究統計学者とその他の安全委員会は、必要に応じて割り当てにアクセスできます (例: 薬物有害反応)。

各サイトには、20 ～ 25 人の被験者が参加し、それぞれの試験群に約半分が参加します。 エントリーは 30 か月以内に完了し、36 か月の終わりまでにフォローアップ評価とデータ分析が行われます。

ベースライン研究:

年齢、性別、体格指数、民族性、居住地、勤務状況、介護者のサポート、脳卒中の日付、入院リハビリテーションのための転送の日付、病変の種類 (TOAST) と場所、脳卒中の個人的な危険因子、投薬、レベルの FIM脳卒中前の歩行と ADL が収集されます。 その他の指標には、国立衛生研究所脳卒中尺度 (NIHSS)、適格性に関する英国医師会の筋肉検査、運動 FIM スコア、10 m の歩行速度、6 分間の歩行距離、およびアクション リサーチ アーム テスト (ARAT) が含まれます。 治験責任医師は、入院日の平均 2 つの血圧と心拍数、および最新の HbgA1c と脂質パネル、肝機能検査、クレアチニン/BUN、および入院患者のリハビリテーション医療記録からの MRI/CT 画像の結果を記録します。 肝機能検査またはクレアチニンが見つからない場合、検査は研究の費用として外来研究サイトで取得されます。 博士。 Dobkin と Dorsch は、コンセンサスによって関連する脳卒中病変を特定するために、各画像検査をレビューします。 患者の電子メール アドレスと電話番号、および密接な連絡先は、コーディネーターによって臨床データベースとは別に保管されます。

介入:

マラビロク: 入院患者のリハビリ中、薬は流動的であることが多いため、退院後 2 週間以内にマラビロクまたはプラセボを開始します。退院は、脳卒中発症後 4 ～ 6 週間で最も頻繁に発生します。 同意が署名され、ベースライン測定値が取得され、無作為化が割り当てられた後、通常は同じ日に、1か月分のカプセルが参加者に渡されます. 2 回目の 1 か月分の供給は、投薬の第 4 週の終わり近くに UCLA で予定されている中間測定評価中に提供されます。 返却されたボトルでピルカウントが行われます。 参加者は、マラビロックまたはプラセボを 300 mg の用量で午前 6 ～ 8 時に服用します。 カプセルは各サイトの薬局から提供され、ランダム化スキーマに基づいて割り当てられます。

マラビロックの市販前および市販後の研究に関するファイザー社の報告と、文献のレビューに基づくと、軽度から中等度の腎障害のある患者でも用量調整は必要ありません。 この薬はQT間隔に影響を与えません。 高用量（600mg以上）では起立性低血圧を誘発することがありますので、降圧剤を服用している方は起立性低血圧の症状について質問されることをお勧めします。 注目すべきは、実薬群とプラセボ群の患者の 8% が​​、大規模な試験で起立性症状を報告したことです。 HIV試験では、被験者の1.3％がプラセボ群よりも多く心血管イベントを起こしましたが、薬との関連は不明であり、症状は既知の心疾患のある人にのみ発生しました. また、感染症、発疹、またはその他の中枢神経系症状の発生率がこれらの対象者で増加することはありませんでした。 スティーブンス・ジョンソン症候群と、好酸球増加症および全身症状を伴う薬物発疹が時折発生したため (対照試験ではなく、市販後の調査でのみ見られた)、発疹、発熱、関節または筋肉の痛み、水ぶくれ、顔面浮腫などの症状が現れる.毎週の電話監視計画の一部になります。 参加者は、そのような症状が発生し、医師に通知された場合、直ちに投薬を中止するように指示されます. 注意すべき点として、セントジョーンズワートはマラビロックの濃度を低下させるため、薬と一緒に使用しないでください.

この薬は肝臓で代謝されるため、特に CYP3A 阻害剤の存在下で軽度以上の肝疾患を持つ人に使用する場合は、注意深く監視する必要があります。私たちの参加者は、肝臓だけでなく腎臓障害もありません。 FDA からの推奨事項は、薬を開始する前に肝機能検査を受け、発疹や肝炎などの症状が発生した場合は再度検査を受けることです。 このかなりまれな副作用は、投薬開始後約 1 か月で発生する傾向があるため (薬物またはプラセボで 4% 未満)、研究者は計画された 1 か月のフォローアップでビリルビンとトランスアミナーゼを取得します。

投薬の割り当て、リハビリテーションの実践、またはその他の原因に関連する有害事象は、PIからの情報を基に安全委員会によって裁定されます。

リハビリテーション療法：すべての参加者は、医師の処方に従って、入院患者の退院後、定期的な外来または在宅の理学療法および作業療法を受けます。

各グループは毎週電話で連絡を受け、試験への関心を維持し、完了した通常のケアの理学療法および作業療法の数を数え、割り当てられた薬の使用を保証し、起こりうる副作用について尋ね、積極的に参加するよう奨励します。 コーディネーターはこの情報を取得し、標準的なスクリプトとチェックリストを使用してフィードバックを提供します。

この試験のユニークな側面は、すべての参加者に影響を受けた腕で練習し、毎日歩くようにフィードバックを与えることを目的とした遠隔リハビリテーションコンポーネントです。 すべての参加者は、クラウドに接続された FitBit 足首センサーを着用するよう求められます。 データには、毎日の座りっぱなしの時間とアクティブな時間が含まれます。 毎週の電話会議では、参加者は、1 回の試合で少なくとも 10 分間、少なくとも 1 日 3 回歩くようにし、座っている時間を減らすように努めるように促されます。 センサーデータに基づいて、研究者が成功裏に使用してきた行動修正技術が採用されます。

参加者には、透明なプラスチックのふたで覆われた 12 x 18 インチの箱の底に収まる LEAP Motion Controller デバイスも提供されます。 この単純なシステムにより、自宅で患部の上肢に手を伸ばしてつかむ練習を監視できます。 毎週の電話会議では、毎日 20 ～ 30 分間、よく使う小さなアイテムを使ってリーチ、つかみ、つまむ動作を行い、影響を受けた手を口に持っていく練習をするように勧められます。 アイテムは、固定された順序で長方形の上部の 1 つのコーナーから別のコーナーに移動されます。 この試験のユニークな特徴は、遠隔リハビリテーションのデータが、参加者がどれだけ練習したかについてのグラウンド トゥルースを提供することです。 たとえば、被験者が実際の薬を服用しているが、まったく練習していない場合、結果は処方どおりに練習した人よりも肯定的ではない可能性があります.

UCLA のデータ マネージャーは、すべての受信データの完全性と品質を確認し、システムが適切に使用されていることを確認します (例: デバイスが定期的に充電されていること、自動データ アップロードが問題なく行われていること、練習データが正しく処理されていることを確認してください）。 すべてのフィードバックは、UCLA のスタッフによって提供されます。

統計分析：

観察試験 (Lohse and Lang, 2016) では、この試験の時間枠内で、歩行速度が 1 か月あたり 0.1 m/秒で増加し、ARAT が 1 か月あたり 2.9 ポイント増加することがわかりました。

歩行速度の結果については、各グループの評価可能なサンプル サイズ 30 は、-0.206 (m/s) の平均値の差を検出する 80% の検出力を持ちます。 ) 仮定された介入群の平均歩行速度は 0.716 でした。 これは、2 つのグループに共通の標準偏差と、0.05 の両側有意水準を持つ 2 つのグループの t 検定を想定しています。 歩行速度の平均値と標準偏差の推定値は、LEAPS RCT に基づいています (Duncan, N Engl J Med, 2011)。 研究者は、予想される 10% の脱落率を考慮して、66 人の患者を登録する予定です。 検出力の計算に使用される t 検定は、主要エンドポイントの混合効果分析計画を簡略化したものです。

ARAT 合計スコアの場合、分析は 80% の統計的検出力と 5% のアルファに基づいて、6 ポイントの有意な差 (つまり、10% の変化) を検出します。これは、いくつかの完了した試験によって示唆されています。 脳卒中試験では、脳卒中後 2 週間で測定された標準偏差は 8 ポイントでした。 ここでも、60 プラス 10% の脱落率のサンプル サイズで十分です。

一次分析: 必要に応じて、t 検定、Wilcoxon 順位和、またはカイ 2 乗検定を使用して、試験参加者間のベースラインの臨床的特徴の違いを評価します。 仮説 1 に混合効果モデルを使用すると、t 検定よりも高い検出力が得られるはずです。 仮説 2 の場合、研究者は、自宅での練習の実現可能性の 1 つの側面を、週に 150 分以上のウォーキング (5 分を超える発作で構成される) と、週に 100 分の上肢の練習を達成する人の比率として調べます。グループ全体を分母とする LEAP を使用します。 研究者は、慢性片麻痺性脳卒中集団でこれらのデバイスを使用した予備研究に基づいて、介入の終わりまでに75％以上がこれを達成すると予想しています。

二次分析: 表に記載されている二次結果は、必要に応じて t 検定、Wilcoxon 順位和検定、またはカイ 2 乗検定を使用して評価されます。 計画されている二次分析の 1 つでは、参加者が無作為化時に手首と少なくとも 3 本の指を少なくとも 5 度伸ばすことができるかどうかに基づいて結果を比較し、初期レベルが低い場合と比べて高い場合と比べて薬物反応に違いがある可能性を評価します。モーター制御。 もう 1 つは、仮説 2 の実践目標を達成した人の結果とそうでない人の結果を、薬物割り当てに関連して比較します。

安全委員会：

安全委員会は、研究サイトを提供します。 これには、研究統計学者、医師、および脳卒中リハビリテーションの訓練を受けた関連する健康臨床医が含まれます。 治験の開始前、6 か月ごと、最初の 10 人の被験者が 2 か月の薬物介入を完了した後、および必要に応じて (例: 重篤な副作用) に会合します。

機密性:

すべてのデータは両方のサイトから RedCap データベースに入力され、研究統計学者によって完全性のために UCLA で監視されます。 UCLA エントリのトライアルに関連するすべての資料は、コーディネーターによって施錠された部屋の施錠されたキャビネットに保管されます。