Maraviroc per aumentare i risultati della riabilitazione dopo l'ictus (MAROS)

Sfondo

Dopo l'ictus, la combinazione di abilità progressive praticate in una dose adeguata, esercizio per il fitness e tempo sedentario ridotto aumenterà i risultati motori e cognitivi. Tuttavia, i miglioramenti sensomotori e cognitivi dopo l'ictus spesso raggiungono un plateau generale entro circa 12 settimane dall'esordio. I farmaci che potrebbero migliorare l'apprendimento o la riparazione neurale, così come altri adattamenti molecolari e sinaptici che si verificano durante l'allenamento delle abilità e l'esercizio fisico, potrebbero estendere quella curva di recupero, anche se fino ad oggi solo la fluoxetina ha dato un indizio di ciò. La maggior parte degli studi ha testato agenti che modulano i neurotrasmettitori. Diversi esperimenti preclinici molto recenti e studi osservazionali in pazienti dopo l'ictus suggeriscono che il farmaco disponibile in commercio, Maraviroc, può aumentare l'apprendimento delle abilità durante la formazione riabilitativa, specialmente durante i primi tre mesi dopo l'esordio, agendo su componenti molecolari unici per un nuovo apprendimento.

Il recettore 5 delle chemochine C-C (CCR5) è un recettore accoppiato a proteine ​​G a sette transmembrana che media l'ingresso cellulare del virus dell'HIV. Gli individui che sono omozigoti per una delezione di 32 paia di basi nel gene CCR5 (CCR5D32), e successivamente non esprimono CCR5 funzionale, sono altamente protetti dall'infezione con R5 HIV-1. Il recettore è espresso nella microglia, negli astrociti e nei neuroni in molte regioni del cervello. Il dottor Alcino Silva dell'UCLA postula che questo recettore sia coinvolto nell'apprendimento e nella memoria. In una serie di eleganti esperimenti, ha mostrato 1) la carenza di CCR5 si traduce in miglioramenti nell'apprendimento e nella memoria dell'ippocampo e nella plasticità sensoriale dipendente dall'esperienza; e 2) la sovraespressione di CCR5 porta a deficit di apprendimento e memoria. La diminuzione della funzione di CCR5 aumenta la segnalazione MAPK/CREB, il potenziamento a lungo termine, la memoria dipendente dall'ippocampo e la plasticità neocorticale dipendente dall'esperienza. È noto che il legame del ligando a CCR5 modula diverse cascate di segnalazione parallele implicate nell'apprendimento e nella memoria, inclusa la soppressione dell'adenil ciclasi, nonché l'attivazione della segnalazione PI3K/AKT e P44/42 MAPK. Questi risultati supportano l'applicazione degli antagonisti CCR5 permeabili al cervello, non solo come farmaco combinato nella terapia antiretrovirale, ma anche come trattamento per i deficit cognitivi causati dall'HIV. Inoltre, gli studi suggeriscono che il recettore è un nuovo bersaglio per aumentare l'apprendimento e la memoria in quelli con deficit cognitivi e motori in relazione all'allenamento.

Diversi modelli preclinici di ictus e lesioni cerebrali traumatiche da Drs. ST Carmichael, Alcino Silva ed Esty Shohami suggeriscono che l'antagonista del co-recettore reversibile CCR5 approvato dalla FDA, Maraviroc, può portare a migliori risultati motori se combinato con l'allenamento, presumibilmente a causa di un migliore apprendimento. L'ictus induce l'espressione di CCR5 nei neuroni nel primo mese dopo l'esordio in un modello murino (Carmichael). Il knockdown di CCR5 nella corteccia motoria dei topi adulti migliora il recupero dopo l'ictus (Carmichael e Silva et al). Maraviroc migliora anche il recupero motorio in questo modello. Uno studio osservazionale israeliano post-ictus (TABASCO, Einor Ben Assayag, et al.) ha consentito di testare gli effetti di una mutazione naturale con perdita di funzione in CCR5 (CCR5 delta32). Circa il 15% della popolazione ebrea ashkenazita porta la soppressione (CCR5 rs333 - 32). Questo gruppo in TABASCO ha avuto risultati migliori per la velocità di camminata e la Berg Balance Scale. Anche uno studio osservazionale della Washington University che includeva alcuni soggetti con questa delezione sembrava positivo per risultati migliori, ma era più equivoco, in base alle differenze nel tipo di ictus. Nessuno studio di associazione genica è stato ancora pubblicato.

Maraviroc è l'unico antagonista del CCR5 attualmente approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti, dalla Commissione Europea e da Health Canada. Maraviroc (Selzentry, Pfizer) è una piccola molecola attualmente approvata per il trattamento di pazienti con infezione da HIV-1 R5-tropico. È metabolizzato dal CYP3A4. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose se somministrata con induttori o inibitori del CYP3A4, principalmente farmaci utilizzati anche per la terapia dell'HIV, ma anche per diversi anticonvulsivanti. Nessuno dei soggetti nello studio proposto verrà inserito se su questi farmaci. Il farmaco ha un buon profilo farmacocinetico con un legame proteico relativamente basso e un'elevata biodisponibilità se somministrato a dosi standard due volte al giorno. È moderatamente lipofilo, quindi può penetrare la barriera emato-encefalica. A una singola dose di 300 mg, il tempo alla concentrazione massima si è verificato entro due ore dopo il trattamento nell'uomo. L'emivita terminale è di 14-18 ore, quindi una singola dose utilizzata durante il periodo di allenamento nel protocollo proposto dovrebbe essere adeguata, piuttosto che il trattamento BID per l'AIDS. Nonostante le basse concentrazioni di liquido cerebrospinale, il farmaco sopprime la carica virale del liquido cerebrospinale. Inibisce potentemente la segnalazione CCR5 a valle e non induce l'internalizzazione di CCR5, suggerendo che il farmaco è un antagonista CCR5 funzionale.

Obiettivi

Dato il potenziale di Maraviroc per aumentare la formazione riabilitativa, i ricercatori condurranno una sperimentazione di Maraviroc in pazienti con disabilità abbastanza gravi da aver richiesto la riabilitazione da ictus ospedaliero e, sulla base dei nostri dati preclinici, che possono iniziare l'intervento farmacologico entro 6 settimane dall'ictus esordio. Il disegno dello stallone è uno studio pilota controllato randomizzato a gruppi paralleli presso 3 siti, il Dipartimento di Neurologia dell'UCLA (Bruce Dobkin, MD), il Burke Neurological Institute di White Plains, NY, (Tomoko Kitago, MD) e il Dipartimento di Neurology presso la Yale University (Lauren Sansing, MD) per raccogliere un numero sufficiente di voci in un tempo più breve e per generalizzare meglio i risultati di questo studio pilota di fase II/III. La normale cura post-ictus più placebo sarà confrontata con Maraviroc somministrato per 8 settimane a 60 partecipanti (fino a 66 per tenere conto degli abbandoni). Le misurazioni dell'esito primario saranno i guadagni nella deambulazione e nell'uso funzionale dell'estremità superiore interessata, continuamente monitorati a distanza, nonché valutati formalmente a 4 e 8 settimane dopo l'inizio del farmaco ea 6 mesi (endpoint primario) dopo l'insorgenza dell'ictus. Per cercare di massimizzare la quantità di pratica più rilevante per le misurazioni dei risultati primari e determinare se Maraviroc può o meno migliorare gli effetti della formazione, come ipotizzato, tutti i partecipanti saranno monitorati da dispositivi sanitari mobili e riceveranno incoraggiamento settimanale, basato su dati del dispositivo, per camminare, ridurre il tempo sedentario e raggiungere e afferrare in casa tra le consuete terapie di cura. La quantità di utilizzo di questi dispositivi di teleriabilitazione sarà un sottostudio annidato di fattibilità.

Ipotesi 1: i soggetti che assumono Maraviroc più la terapia riabilitativa ambulatoriale e domiciliare gestita a distanza miglioreranno significativamente di più negli esiti primari della velocità di deambulazione e della funzione degli arti superiori dall'Action Research Arm Test (ARAT) rispetto al gruppo del farmaco placebo al 6 valutazione dopo l'ictus a un mese.

Ipotesi 2: la fattibilità della pratica di teleriabilitazione domiciliare sarà rivelata dalla scoperta che almeno il 75% di tutti i partecipanti avrà raggiunto la conformità per almeno 150 minuti di camminata e 100 minuti di pratica di allungamento e presa settimanali.

Metodi

Processo di consenso:

I partecipanti saranno identificati dai ricoveri ricoverati per la riabilitazione dell'ictus al California Rehabilitation Institute (CRI) affiliato all'UCLA e dai rinvii a Burke ea Yale. Il sito di Burke avrà la propria revisione IRB gestita dal suo PI.

Al momento del ricovero in CRI, i pazienti hanno la possibilità di firmare un consenso per essere contattati in merito a progetti di ricerca che potrebbero essere loro applicabili. I potenziali partecipanti che hanno firmato questo saranno contattati da un ricercatore dello studio. Inoltre, un volantino (inviato) verrà fornito ai pazienti con ictus durante il loro soggiorno riabilitativo ospedaliero che potrebbero essere interessati allo studio.

Randomizzazione:

I partecipanti verranno assegnati al gruppo di controllo o sperimentale utilizzando un programma di allocazione randomizzato generato dal computer 1: 1 nel database clinico REDCap. L'assegnazione (per entrambe le sedi di ricerca) avviene automaticamente all'inserimento dei criteri di ammissibilità.

Tutti i membri del gruppo di ricerca e i soggetti saranno ciechi per quanto riguarda l'assegnazione. Lo statistico dello studio e il resto del comitato per la sicurezza avranno accesso all'assegnazione se necessario (ad esempio, reazione avversa al farmaco).

Ogni sito inserirà 20-25 soggetti, circa la metà in ciascuno dei bracci di prova. Le iscrizioni saranno completate entro 30 mesi con valutazioni di follow-up e analisi dei dati entro la fine di 36 mesi.

Studi di riferimento:

Età, sesso, indice di massa corporea, etnia, luogo di residenza, stato lavorativo, supporto del caregiver, data dell'ictus, data del trasferimento per riabilitazione ospedaliera, tipo di lesione (TOAST) e posizione, fattori di rischio personali per ictus, farmaci e FIM per livello verranno raccolte le camminate pre-ictus e le ADL. Altre misure includeranno la National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), l'esame muscolare manuale del British Medical Council per l'idoneità, il punteggio FIM motorio, la velocità di camminata di 10 m, la distanza di camminata di 6 minuti e l'Action Research Arm Test (ARAT). Gli investigatori registreranno i due valori medi di pressione sanguigna e frequenza cardiaca il giorno dell'ingresso e il più recente HbgA1c e pannello lipidico, test di funzionalità epatica, creatinina/BUN e risultati di imaging MRI/TC dalla cartella clinica riabilitativa del ricoverato. Se non è possibile trovare test di funzionalità epatica o creatinina, i test saranno ottenuti presso il sito di ricerca ambulatoriale come costo per lo studio. Dott. Dobkin e Dorsch esamineranno ogni studio di imaging per localizzare la lesione dell'ictus rilevante per consenso. Un indirizzo e-mail e un numero di telefono per il paziente e un contatto stretto saranno tenuti separati dal database clinico dal coordinatore.

Interventi:

Maraviroc: i farmaci sono spesso in evoluzione durante la riabilitazione ospedaliera, quindi Maraviroc o placebo verranno avviati entro due settimane dalla dimissione, che molto spesso si verificherà da 4-6 settimane dopo l'insorgenza dell'ictus. Una fornitura di 1 mese di capsule verrà consegnata ai partecipanti dopo che il Consenso è stato firmato, le misurazioni di base ottenute e la randomizzazione assegnata, di solito lo stesso giorno. La seconda fornitura di 1 mese verrà fornita durante una valutazione di misurazione intermedia programmata presso l'UCLA verso la fine della 4a settimana di farmaci. I conteggi delle pillole verranno rilevati sul flacone restituito. I partecipanti assumeranno Maraviroc o un placebo alla dose di 300 mg alle 6-8 del mattino. Le capsule saranno fornite dalla farmacia di ciascun sito e assegnate in base a uno schema di randomizzazione.

Sulla base dei rapporti di Pfizer sugli studi pre-marketing e post-marketing di Maraviroc e sulla nostra revisione della letteratura, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale anche da lieve a moderata. Il farmaco non influenza l'intervallo QT. A dosi elevate (600 mg o più), può indurre ipotensione ortostatica, quindi si raccomanda che gli utenti che assumono anche un farmaco antipertensivo vengano interrogati sui sintomi dell'ipotensione ortostatica. Da notare che l'8% dei pazienti nei gruppi di farmaci attivi e placebo ha descritto sintomi ortostatici in un ampio studio. Negli studi sull'HIV, l'1,3% dei soggetti ha avuto eventi cardiovascolari, più che nel gruppo placebo, ma il legame con il farmaco non era chiaro e i sintomi si sono verificati solo in quelli con malattia cardiaca nota. Inoltre, in questi soggetti non è stata osservata una maggiore incidenza di infezioni, eruzioni cutanee o altri sintomi a carico del sistema nervoso centrale. Si è verificata una sindrome di Stevens-Johnson occasionale e rash da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (osservati solo nella sorveglianza post-marketing, non in studi controllati), quindi lamentele di rash, febbre, dolori articolari o muscolari, vesciche, edema facciale, ecc. far parte del nostro piano settimanale di sorveglianza delle telefonate. Ai partecipanti verrà detto di interrompere immediatamente il trattamento in caso di comparsa di tali sintomi e il loro medico ne sarà informato. Da notare che l'erba di San Giovanni non deve essere usata con il farmaco poiché diminuisce la concentrazione di Maraviroc.

Il farmaco è metabolizzato dal fegato, quindi il suo utilizzo in soggetti con malattia epatica più che lieve, soprattutto in presenza di un inibitore del CYP3A, dovrebbe essere attentamente monitorato; i nostri partecipanti saranno privi di insufficienza epatica e renale. La raccomandazione della FDA è di ottenere test di funzionalità epatica prima di iniziare il farmaco e di nuovo in caso di comparsa di sintomi come eruzioni cutanee o epatite. Questa reazione avversa piuttosto rara tende a manifestarsi circa un mese dopo l'inizio del trattamento (in meno del 4% rispetto al farmaco o al placebo), quindi gli investigatori otterranno una bilirubina e transaminasi al follow-up pianificato di 1 mese.

Gli eventi avversi legati all'assegnazione del farmaco, alla pratica riabilitativa o ad altre cause saranno giudicati dal Comitato per la sicurezza con il parere del PI.

Terapia riabilitativa: tutti i partecipanti riceveranno una terapia fisica e occupazionale di routine ambulatoriale o domiciliare dopo la dimissione ospedaliera come prescritto dai loro medici.

Ogni gruppo verrà contattato telefonicamente settimanalmente per aiutare a mantenere vivo l'interesse per lo studio, contare il numero di cure fisioterapiche e occupazionali completate, assicurare l'uso del farmaco assegnato, chiedere informazioni su possibili reazioni avverse e incoraggiarli a essere attivi. Il coordinatore otterrà queste informazioni e fornirà il feedback utilizzando un copione standard e una lista di controllo.

Un aspetto unico di questo studio è una componente di teleriabilitazione che mira a fornire un feedback a tutti i partecipanti per esercitarsi con il braccio interessato e camminare quotidianamente. A tutti i partecipanti verrà chiesto di indossare un sensore per caviglia FitBit connesso al cloud. I dati includono il tempo quotidiano sedentario e attivo. Alla chiamata settimanale, ai partecipanti verrà ricordato di provare a costruire per camminare almeno 3 volte al giorno per almeno 10 minuti per incontro e ridurre il tempo sedentario. Verranno impiegate tecniche di modifica comportamentale che i ricercatori hanno utilizzato con successo, basate sui dati dei sensori.

I partecipanti riceveranno anche un dispositivo LEAP Motion Controller che si trova nella parte inferiore di una scatola 12x18" coperta da un coperchio di plastica trasparente. Questo semplice sistema ci consente di monitorare la pratica di raggiungere e afferrare con l'estremità superiore interessata in casa. Alla chiamata settimanale, saranno incoraggiati a eseguire 20-30 minuti al giorno di azioni di allungamento, presa e pizzicotto con piccoli oggetti comuni ed esercitarsi a portare la mano interessata alla bocca. Gli elementi verranno spostati da un angolo all'altro del piano rettangolare in una sequenza fissa. Una caratteristica unica di questo studio è che i dati di teleriabilitazione forniranno verità di base su quanto i partecipanti hanno praticato, il che potrebbe consentire un'analisi dose-risposta e responder-nonresponder. Ad esempio, se un soggetto sta assumendo il farmaco attivo, ma non si esercita mai, i risultati potrebbero essere meno positivi che per la persona che pratica come prescritto.

Un responsabile dei dati presso l'UCLA esaminerà tutti i dati in arrivo per verificarne la completezza e la qualità, oltre a garantire un uso corretto dei sistemi (ad es. assicurarsi che i dispositivi vengano caricati regolarmente, che i caricamenti automatici dei dati avvengano senza problemi e che i dati dello studio siano elaborati correttamente). Tutti i feedback saranno forniti dallo staff dell'UCLA.

Analisi statistiche:

Uno studio osservazionale (Lohse e Lang, 2016) ha rilevato che la velocità di deambulazione aumenta di 0,1 m/s al mese e l'ARAT aumenta di 2,9 punti al mese entro il periodo di tempo di questo studio.

Per il risultato della velocità di deambulazione, la dimensione del campione valutabile di 30 in ciascun gruppo avrà l'80% di potenza per rilevare una differenza in media di -0,206 (m/s), la differenza tra una velocità di deambulazione presunta per cure abituali di 0,51 (SD=0,28 ) e una presunta velocità di deambulazione media del gruppo di intervento di 0,716. Ciò presuppone una deviazione standard comune nei due gruppi e un test t per due gruppi con un livello di significatività bilaterale di 0,05. Le stime per la media e la deviazione standard per la velocità di camminata provengono dal LEAPS RCT (Duncan, N Engl J Med, 2011). I ricercatori prevedono di arruolare 66 pazienti per tenere conto di un tasso di abbandono previsto del 10%. Il test t utilizzato per il calcolo della potenza è una semplificazione del piano di analisi degli effetti misti per gli endpoint primari.

Per il punteggio della somma ARAT, l'analisi si basa su una potenza statistica dell'80% con un alfa del 5% per rilevare una differenza significativa di 6 punti, ovvero una variazione del 10%, che è stata suggerita da diversi studi completati. In uno studio sull'ictus, la deviazione standard era di 8 punti misurata a 2 settimane dall'ictus. Ancora una volta, una dimensione del campione di 60 più il 10% di tasso di abbandono dovrebbe essere sufficiente.

Analisi primarie: se del caso, test t, somma dei ranghi di Wilcoxon o test chi-quadrato saranno impiegati per valutare le differenze nelle caratteristiche cliniche di base tra i partecipanti allo studio. L'utilizzo del modello a effetti misti per l'Ipotesi 1 dovrebbe fornire una potenza maggiore rispetto al test t in quanto terrà conto delle osservazioni ripetute degli endpoint nel tempo. Per l'Ipotesi 2, i ricercatori esamineranno un aspetto della fattibilità della pratica domiciliare come il rapporto tra coloro che raggiungono almeno 150 minuti di camminata settimanale (composta da periodi che superano i 5 minuti) e 100 minuti di pratica settimanale degli arti superiori utilizzando il LEAP con l'intero gruppo come denominatore. I ricercatori prevedono che> 75% raggiungerà questo obiettivo entro la fine dell'intervento, sulla base dei nostri studi preliminari che utilizzano questi dispositivi in ​​​​una popolazione di ictus emiparetico cronico.

Analisi secondarie: i risultati secondari elencati nella tabella saranno valutati utilizzando test t, test della somma dei ranghi Wilcoxon o test chi-quadrato a seconda dei casi. Un'analisi secondaria pianificata confronterà i risultati in base al fatto che i partecipanti possano o meno estendere il polso e almeno 3 dita di almeno 5 gradi al momento della randomizzazione, per valutare possibili differenze nelle risposte ai farmaci tra quelli con livelli iniziali più alti rispetto a quelli più bassi controllo del motore. Un altro confronterà i risultati di coloro che raggiungono gli obiettivi pratici dell'Ipotesi 2 con quelli che non lo fanno in relazione all'assegnazione del farmaco.

Comitato per la sicurezza:

Un comitato per la sicurezza servirà i siti di ricerca. Comprenderà lo statistico dello studio, un medico e un medico alleato con formazione nella riabilitazione dell'ictus. Si riunirà prima dell'inizio della sperimentazione, ogni 6 mesi, dopo che i primi 10 soggetti avranno completato l'intervento farmacologico di 2 mesi e secondo necessità (ad esempio, reazione avversa grave).

Riservatezza:

Tutti i dati verranno inseriti da entrambi i siti nel database RedCap che sarà monitorato presso l'UCLA dallo statistico dello studio per completezza. Tutti i materiali relativi al processo per le iscrizioni all'UCLA saranno conservati in un armadio chiuso a chiave in una stanza chiusa a chiave dal coordinatore.