Marawirok poprawia wyniki rehabilitacji po udarze mózgu (MAROS)

Tło

Po udarze mózgu połączenie ćwiczenia umiejętności progresywnych w odpowiedniej dawce, ćwiczeń poprawiających sprawność i skróconego czasu siedzenia poprawi wyniki motoryczne i poznawcze. Jednak poprawa czuciowo-ruchowa i poznawcza po udarze często osiąga ogólne plateau po około 12 tygodniach od wystąpienia udaru. Leki, które mogą poprawiać uczenie się lub naprawę neuronów, a także inne adaptacje molekularne i synaptyczne, które występują podczas treningu umiejętności i ćwiczeń fitness, mogą wydłużyć tę krzywą regeneracji, chociaż jak dotąd tylko fluoksetyna dała na to jakąkolwiek wskazówkę. W większości badań przetestowano środki modulujące neuroprzekaźniki. Kilka niedawnych eksperymentów przedklinicznych i badań obserwacyjnych u pacjentów po udarze mózgu sugeruje, że dostępny na rynku lek, marawirok, może zwiększać umiejętności uczenia się podczas treningu rehabilitacyjnego, zwłaszcza w ciągu pierwszych trzech miesięcy po wystąpieniu udaru, poprzez oddziaływanie na unikalne komponenty molekularne umożliwiające nowe uczenie się.

Receptor chemokin C-C 5 (CCR5) jest siedmiotransbłonowym receptorem sprzężonym z białkiem G, który pośredniczy w wnikaniu wirusa HIV do komórki. Osoby, które są homozygotami pod względem delecji 32 par zasad w genie CCR5 (CCR5D32), a następnie nie wykazują ekspresji funkcjonalnego CCR5, są wysoce chronione przed zakażeniem R5 HIV-1. Receptor jest wyrażany w mikrogleju, astrocytach i neuronach w wielu obszarach mózgu. Dr Alcino Silva z UCLA postuluje, że ten receptor bierze udział w uczeniu się i zapamiętywaniu. W serii eleganckich eksperymentów wykazał, że 1) niedobór CCR5 powoduje poprawę uczenia się i pamięci w hipokampie oraz zależną od doświadczenia plastyczność sensoryczną; oraz 2) nadekspresja CCR5 prowadzi do deficytów uczenia się i pamięci. Zmniejszenie funkcji CCR5 zwiększa sygnalizację MAPK / CREB, długoterminowe wzmocnienie, pamięć zależną od hipokampa i plastyczność zależną od doświadczenia kory nowej. Wiadomo, że wiązanie liganda z CCR5 moduluje kilka równoległych kaskad sygnalizacyjnych zaangażowanych w uczenie się i pamięć, w tym supresję cyklazy adenylowej, jak również aktywację sygnalizacji PI3K/AKT i P44/42 MAPK. Odkrycia te potwierdzają zastosowanie przepuszczalnych dla mózgu antagonistów CCR5 nie tylko jako leku złożonego w terapii antyretrowirusowej, ale także jako leczenie deficytów poznawczych spowodowanych przez HIV. Ponadto badania sugerują, że receptor jest nowym celem wspomagającym uczenie się i pamięć u osób z deficytami poznawczymi i motorycznymi związanymi z treningiem.

Kilka przedklinicznych modeli udaru i urazowego uszkodzenia mózgu od dr. ST Carmichael, Alcino Silva i Esty Shohami sugerują, że zatwierdzony przez FDA odwracalny antagonista koreceptora CCR5, marawirok, może prowadzić do lepszych wyników motorycznych w połączeniu z treningiem, prawdopodobnie z powodu lepszego uczenia się. Udar indukuje ekspresję CCR5 w neuronach w pierwszym miesiącu po wystąpieniu w modelu mysim (Carmichael). Powalenie CCR5 w korze ruchowej dorosłych myszy poprawia powrót do zdrowia po udarze (Carmichael i Silva i in.). Marawirok poprawia również regenerację motoryczną w tym modelu. Izraelskie badanie obserwacyjne po udarze mózgu (TABASCO, Einor Ben Assayag i in.) umożliwiło przetestowanie skutków naturalnie występującej mutacji utraty funkcji w CCR5 (CCR5 delta32). Około 15% populacji Żydów aszkenazyjskich nosi delecję (CCR5 rs333 - 32). Ta grupa w badaniu TABASCO miała lepsze wyniki w zakresie szybkości chodu i skali równowagi Berga. Badanie obserwacyjne Uniwersytetu Waszyngtońskiego, które obejmowało niektórych pacjentów z tą delecją, również wyglądało pozytywnie na lepsze wyniki, ale było bardziej niejednoznaczne, oparte na różnicach w typie udaru. Żadne badanie asocjacji genów nie zostało jeszcze opublikowane.

Marawirok jest jedynym antagonistą CCR5 obecnie zatwierdzonym przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków, Komisję Europejską, Health Canada. Marawirok (Selzentry, Pfizer) jest małą cząsteczką zatwierdzoną obecnie do leczenia pacjentów zakażonych R5-tropowym wirusem HIV-1. Jest metabolizowany przez CYP3A4. Dawka może wymagać dostosowania w przypadku podawania z induktorami lub inhibitorami CYP3A4, głównie lekami stosowanymi również w leczeniu HIV, ale także kilkoma lekami przeciwdrgawkowymi. Żaden z pacjentów w proponowanym badaniu nie zostanie włączony, jeśli przyjmuje te leki. Lek ma dobry profil farmakokinetyczny ze stosunkowo niskim wiązaniem z białkami i wysoką biodostępnością przy podawaniu w standardowych dawkach dwa razy dziennie. Jest umiarkowanie lipofilny, dzięki czemu może przenikać przez barierę krew-mózg. Po pojedynczej dawce 300 mg czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia u ludzi wynosił dwie godziny po podaniu. Końcowy okres półtrwania wynosi 14-18 godzin, więc pojedyncza dawka zastosowana w czasie szkolenia w proponowanym protokole powinna być odpowiednia, a nie BID w leczeniu AIDS. Pomimo niskich stężeń w płynie mózgowo-rdzeniowym lek zmniejsza miano wirusa w płynie mózgowo-rdzeniowym. Silnie hamuje sygnalizację CCR5 w dół i nie indukuje internalizacji CCR5, co sugeruje, że lek jest funkcjonalnym antagonistą CCR5.

Celuje

Biorąc pod uwagę potencjał marawiroku w celu zwiększenia treningu rehabilitacyjnego, badacze przeprowadzą próbę marawiroku u pacjentów z niepełnosprawnością na tyle poważną, że wymagała rehabilitacji po udarze w szpitalu i na podstawie naszych danych przedklinicznych, którzy mogą rozpocząć interwencję lekową w ciągu 6 tygodni od udaru początek. Projekt ćwieków to równoległa grupa, randomizowana, kontrolowana próba pilotażowa w 3 ośrodkach, Klinice Neurologii UCLA (Bruce Dobkin, MD), Burke Neurological Institute w White Plains, NY, (Tomoko Kitago, MD) oraz Neurology na Uniwersytecie Yale (Lauren Sansing, MD), aby zebrać wystarczającą liczbę wpisów w krótszym czasie i lepiej uogólnić wyniki tego badania pilotażowego fazy II/III. Zwykła opieka poudarowa plus placebo zostanie porównana z marawirocem podawanym przez 8 tygodni u 60 uczestników (do 66, aby uwzględnić odpady). Pierwszorzędowymi pomiarami wyniku będą postępy w chodzeniu i sprawności funkcjonalnej dotkniętej chorobą kończyny górnej, stale monitorowane zdalnie, jak również formalnie oceniane po 4 i 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia oraz po 6 miesiącach (pierwszorzędowy punkt końcowy) po wystąpieniu udaru. Aby spróbować zmaksymalizować ilość ćwiczeń, która jest najbardziej odpowiednia dla głównych pomiarów wyników i określić, czy marawirok może zwiększyć efekty treningu, zgodnie z hipotezą, wszyscy uczestnicy będą monitorowani za pomocą mobilnych urządzeń zdrowotnych i będą otrzymywać cotygodniową zachętę, w oparciu o dane urządzenia, chodzić, skracać czas siedzenia oraz sięgać i chwytać w domu pomiędzy zwykłymi terapiami pielęgnacyjnymi. Stopień wykorzystania tych urządzeń do telerehabilitacji będzie zagnieżdżonym studium wykonalności.

Hipoteza 1: Pacjenci, którzy przyjmują marawirok w połączeniu z ambulatoryjną i domową terapią rehabilitacyjną zarządzaną zdalnie, poprawią znacznie bardziej podstawowe wyniki dotyczące szybkości chodu i funkcji kończyny górnej w teście Action Research Arm Test (ARAT) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w 6. -miesięczna ocena po udarze.

Hipoteza 2: Wykonalność praktyki telerehabilitacji w domu zostanie ujawniona poprzez stwierdzenie, że co najmniej 75% wszystkich uczestników osiągnę zgodność przez co najmniej 150 minut marszu i 100 minut ćwiczeń sięgania i chwytania tygodniowo.

Metody

Proces zgody:

Uczestnicy zostaną zidentyfikowani na podstawie hospitalizacji pacjentów po udarze mózgu przyjęć do stowarzyszonego z UCLA Kalifornijskiego Instytutu Rehabilitacji (CRI) oraz skierowań do Burke i Yale. Witryna Burke będzie miała własny przegląd IRB zarządzany przez swojego PI.

Przy przyjęciu do CRI pacjenci mają możliwość podpisania zgody na kontakt w sprawie projektów badawczych, które mogą ich dotyczyć. Badacz skontaktuje się z potencjalnymi uczestnikami, którzy to podpisali. Ponadto ulotkę (przesłaną) otrzymają pacjenci po udarze podczas pobytu rehabilitacyjnego w szpitalu, którzy mogą być zainteresowani badaniem.

Randomizacja:

Uczestnicy zostaną przydzieleni do grupy kontrolnej lub eksperymentalnej przy użyciu wygenerowanego komputerowo harmonogramu losowego przydziału 1:1 w klinicznej bazie danych REDCap. Przypisanie (dla obu ośrodków badawczych) następuje automatycznie po wprowadzeniu kryteriów kwalifikacyjnych.

Wszyscy członkowie zespołu badawczego i badani będą zaślepieni co do przydziału. Statystyk badania i reszta Komitetu ds. Bezpieczeństwa będą mieli dostęp do zadania, jeśli będzie to konieczne (np. niepożądana reakcja na lek).

Każdy ośrodek zgłosi 20-25 pacjentów, mniej więcej połowę do każdej z grup badania. Wpisy zostaną dokonane w ciągu 30 miesięcy z ocenami uzupełniającymi i analizami danych do końca 36 miesięcy.

Badania podstawowe:

Wiek, płeć, wskaźnik masy ciała, pochodzenie etniczne, miejsce zamieszkania, status pracy, wsparcie opiekuna, data udaru, data przeniesienia na rehabilitację szpitalną, typ zmiany (TOAST) i lokalizacja, osobiste czynniki ryzyka udaru, leki i FIM dla poziomu chodu przed udarem i ADL zostaną zebrane. Inne środki obejmują Skalę Udaru Narodowego Instytutu Zdrowia (NIHSS), ręczne badanie mięśni Brytyjskiej Rady Medycznej pod kątem kwalifikowalności, wynik motorycznego FIM, prędkość chodu na 10 m, 6-minutowy dystans marszu oraz test ramienia Action Research (ARAT). Badacze rejestrują średnie dwa ciśnienia krwi i częstość akcji serca w dniu przyjęcia oraz najnowsze HbgA1c i panel lipidowy, testy czynnościowe wątroby, kreatyninę / BUN i wyniki obrazowania MRI / CT z dokumentacji medycznej rehabilitacji szpitalnej. Jeśli nie można znaleźć testów czynności wątroby lub kreatyniny, testy zostaną wykonane w ośrodku badań ambulatoryjnych jako koszt badania. dr. Dobkin i Dorsch dokonają przeglądu każdego badania obrazowego, aby w drodze konsensusu zlokalizować odpowiednią zmianę udarową. Adres e-mail i numer telefonu pacjenta oraz osoba do bliskiego kontaktu będą przez koordynatora przechowywane oddzielnie od klinicznej bazy danych.

Interwencje:

Marawirok: Leki często zmieniają się podczas rehabilitacji szpitalnej, więc marawirok lub placebo zostanie rozpoczęty w ciągu dwóch tygodni od wypisu ze szpitala, co najczęściej nastąpi po 4-6 tygodniach od wystąpienia udaru. Miesięczny zapas kapsułek zostanie wręczony uczestnikom po podpisaniu Zgody, uzyskaniu pomiarów wyjściowych i przydzieleniu randomizacji, zazwyczaj tego samego dnia. Drugie zaopatrzenie na 1 miesiąc zostanie zapewnione podczas zaplanowanej tymczasowej oceny pomiarowej w UCLA pod koniec 4 tygodnia przyjmowania leków. Zliczenia pigułek zostaną pobrane na zwróconej butelce. Uczestnicy będą przyjmować marawirok lub placebo w dawce 300 mg o 6-8 rano. Kapsułki będą dostarczane przez aptekę każdej placówki i przydzielane na podstawie schematu randomizacji.

W oparciu o raporty firmy Pfizer z badań przed wprowadzeniem do obrotu i po wprowadzeniu marawiroku do obrotu oraz nasz przegląd piśmiennictwa, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z nawet łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Lek nie wpływa na odstęp QT. W dużych dawkach (600 mg lub więcej) może wywoływać niedociśnienie ortostatyczne, dlatego zaleca się, aby użytkownicy, którzy przyjmują również leki przeciwnadciśnieniowe, zostali zapytani o objawy niedociśnienia ortostatycznego. Warto zauważyć, że w dużym badaniu 8% pacjentów z grup leków aktywnych i placebo opisało objawy ortostatyczne. W badaniach nad HIV 1,3% badanych miało incydenty sercowo-naczyniowe, więcej niż w grupie placebo, ale związek z lekiem był niejasny, a objawy występowały tylko u osób ze znaną chorobą serca. Nie odnotowano również większej częstości występowania infekcji, wysypki lub innych objawów ze strony OUN u tych osób. Sporadycznie występował zespół Stevensa-Johnsona i wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (obserwowane tylko podczas obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu, a nie w badaniach kontrolowanych), więc skargi na wysypkę, gorączkę, bóle stawów lub mięśni, pęcherze, obrzęk twarzy itp. być częścią naszego tygodniowego planu nadzoru rozmów telefonicznych. Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby natychmiast przerwali przyjmowanie leków, jeśli wystąpią takie objawy, a ich lekarz zostanie powiadomiony. Warto zauważyć, że dziurawiec nie powinien być stosowany z lekiem, ponieważ zmniejsza stężenie marawiroku.

Lek jest metabolizowany w wątrobie, dlatego stosowanie go u osób z więcej niż łagodną chorobą wątroby, zwłaszcza w obecności inhibitora CYP3A, wymagałoby ścisłego monitorowania; nasi uczestnicy będą wolni od niewydolności wątroby i nerek. Zaleceniem FDA jest wykonanie testów czynności wątroby przed rozpoczęciem przyjmowania leku i ponownie w przypadku wystąpienia objawów, takich jak wysypka lub zapalenie wątroby. Ta raczej rzadka reakcja niepożądana występuje zwykle po około miesiącu od rozpoczęcia leczenia (u mniej niż 4% w przypadku leku lub placebo), więc badacze uzyskają oznaczenie bilirubiny i transaminaz podczas planowanej 1-miesięcznej obserwacji.

Zdarzenia niepożądane związane z przypisaniem leków, praktyką rehabilitacyjną lub innymi przyczynami będą rozstrzygane przez Komisję ds. Bezpieczeństwa przy udziale PI.

Terapia rehabilitacyjna: po wypisie ze szpitala wszyscy uczestnicy będą mieli rutynową fizjoterapię ambulatoryjną lub domową, zgodnie z zaleceniami lekarzy.

Z każdą grupą będzie się co tydzień kontaktować telefonicznie, aby pomóc utrzymać zainteresowanie badaniem, policzyć liczbę ukończonych zwykłych zabiegów fizycznych i terapii zajęciowej, zapewnić stosowanie przypisanego leku, zapytać o możliwe działania niepożądane i zachęcić ich do aktywności. Koordynator uzyska te informacje i przekaże informację zwrotną za pomocą standardowego scenariusza i listy kontrolnej.

Wyjątkowym aspektem tego badania jest element telerehabilitacji, który ma na celu przekazanie informacji zwrotnej wszystkim uczestnikom, aby ćwiczyli z dotkniętą chorobą ręką i chodzili codziennie. Wszyscy uczestnicy zostaną poproszeni o założenie na kostkę czujnika FitBit połączonego z chmurą. Dane obejmują dzienny czas siedzący i aktywny. Podczas cotygodniowego wezwania uczestnicy otrzymają przypomnienie, aby spróbowali nabrać dystansu do chodzenia co najmniej 3 razy dziennie przez co najmniej 10 minut na atak i skrócić czas siedzący. Zostaną zastosowane techniki modyfikacji behawioralnej, które badacze z powodzeniem stosują, w oparciu o dane z czujników.

Uczestnicy otrzymają również urządzenie LEAP Motion Controller, które znajduje się na dnie pudełka o wymiarach 12 x 18 cali, przykrytego przezroczystą plastikową pokrywą. Ten prosty system pozwala nam monitorować praktykę sięgania i chwytania chorej kończyny górnej w warunkach domowych. Podczas cotygodniowej rozmowy telefonicznej będą zachęcani do wykonywania codziennie przez 20-30 minut czynności sięgania, chwytania i szczypania małymi, powszechnymi przedmiotami oraz ćwiczenia wkładania dotkniętej chorobą ręki do ust. Przedmioty będą przenoszone z jednego rogu prostokątnego blatu do drugiego w ustalonej kolejności. Unikalną cechą tego badania jest to, że dane telerehabilitacyjne dostarczą podstawowej prawdy o tym, ile uczestnicy ćwiczyli, co może umożliwić analizę dawka-odpowiedź i odpowiedź-brak odpowiedzi. Na przykład, jeśli pacjent przyjmuje aktywny lek, ale nigdy nie praktykuje, wyniki mogą być mniej pozytywne niż w przypadku osoby, która praktykuje zgodnie z zaleceniami.

Menedżer danych w UCLA dokona przeglądu wszystkich przychodzących danych pod kątem kompletności i jakości, a także zapewni właściwe wykorzystanie systemów (np. upewnij się, że urządzenia są regularnie ładowane, automatyczne przesyłanie danych odbywa się bez problemów, a dane dotyczące praktyki są przetwarzane prawidłowo). Wszystkie informacje zwrotne zostaną przekazane przez pracowników UCLA.

Analizy statystyczne:

Badanie obserwacyjne (Lohse i Lang, 2016) wykazało, że prędkość chodzenia wzrasta o 0,1 m/s na miesiąc, a ARAT wzrasta o 2,9 punktu miesięcznie w ramach czasowych tego badania.

W przypadku wyniku dotyczącego prędkości chodu, oceniana wielkość próby wynosząca 30 osób w każdej grupie będzie miała 80% mocy do wykrycia różnicy w średniej wynoszącej -0,206 (m/s), różnica między zakładaną zwykłą prędkością chodzenia wynoszącą 0,51 (SD=0,28) ) i zakładana średnia prędkość chodu w grupie interwencyjnej 0,716. Zakłada to wspólne odchylenie standardowe w dwóch grupach i test t dla dwóch grup z dwustronnym poziomem istotności 0,05. Oszacowania średniej i odchylenia standardowego prędkości chodu pochodzą z badania LEAPS RCT (Duncan, N Engl J Med, 2011). Badacze planują zarejestrować 66 pacjentów, aby uwzględnić oczekiwany 10% wskaźnik rezygnacji. Test t zastosowany do obliczenia mocy jest uproszczeniem planu analizy efektów mieszanych dla pierwszorzędowych punktów końcowych.

W przypadku wyniku sumarycznego ARAT analiza opiera się na mocy statystycznej 80% z alfa 5% dla wykrycia znaczącej różnicy 6 punktów, tj. 10% zmiany, co sugerowano w kilku zakończonych badaniach. W badaniu dotyczącym udaru odchylenie standardowe wynosiło 8 punktów, mierzone 2 tygodnie po udarze. Ponownie, wielkość próby 60 plus 10% wskaźnik rezygnacji powinna wystarczyć.

Analizy pierwotne: odpowiednio, testy t, sumy rang Wilcoxona lub testy chi-kwadrat zostaną zastosowane do oceny różnic w wyjściowych cechach klinicznych między uczestnikami badania. Wykorzystanie modelu efektów mieszanych dla Hipotezy 1 powinno zapewnić większą moc niż test t, ponieważ będzie uwzględniał powtarzane obserwacje punktów końcowych w czasie. W przypadku Hipotezy 2 badacze przyjrzą się jednemu aspektowi wykonalności ćwiczeń w domu jako stosunkowi osób, które osiągają co najmniej 150 minut tygodniowego marszu (składającego się z napadów przekraczających 5 minut) i 100 minut tygodniowych ćwiczeń kończyn górnych używając LEAP z całą grupą jako mianownikiem. Na podstawie naszych wstępnych badań z użyciem tych urządzeń w populacji pacjentów z przewlekłym udarem połowiczym badacze przewidują, że >75% osiągnie to do końca interwencji.

Analizy wtórne: Wyniki drugorzędowe wymienione w Tabeli zostaną ocenione za pomocą testów t, testów sumy rang Wilcoxona lub testów chi-kwadrat, odpowiednio. Jedna planowana analiza wtórna porówna wyniki w oparciu o to, czy uczestnicy mogą wyprostować nadgarstek i co najmniej 3 palce o co najmniej 5 stopni w czasie randomizacji, aby ocenić możliwe różnice w odpowiedzi na lek między osobami z wyższymi w porównaniu z niższymi poziomami początkowego kontrola silnika. Inny porówna wyniki tych, którzy osiągnęli cele praktyczne Hipotezy 2, z tymi, którzy tego nie osiągnęli, w odniesieniu do przypisania leku.

Komitet bezpieczeństwa:

Komitet Bezpieczeństwa będzie obsługiwał ośrodki badawcze. W jego skład wejdą statystycy badań, lekarz i pokrewny klinicysta z przeszkoleniem w zakresie rehabilitacji poudarowej. Będzie się spotykać przed rozpoczęciem badania, co 6 miesięcy, po zakończeniu 2-miesięcznej interwencji lekowej przez pierwszych 10 osób oraz w razie potrzeby (np. poważne działania niepożądane).

Poufność:

Wszystkie dane z obu stron zostaną wprowadzone do bazy danych RedCap, która będzie monitorowana w UCLA przez statystyka badania pod kątem kompletności. Wszystkie materiały związane z próbą wpisów na UCLA będą przechowywane przez koordynatora w zamykanej szafce w zamykanym pomieszczeniu.