Maraviroc 增强中风后康复效果 (MAROS)

背景

中风后，将足够剂量的渐进式技能练习、健身锻炼和减少久坐时间相结合，将增强运动和认知结果。 然而，中风后的感觉运动和认知改善通常在发病后大约 12 周达到一个普遍的平台。 可能增强学习或神经修复的药物，以及技能训练和健身运动期间发生的其他分子和突触适应，可能会延长恢复曲线，尽管迄今为止只有氟西汀给出了任何暗示。 大多数试验都测试了调节神经递质的药物。 最近几项针对中风后患者的临床前实验和观察性研究表明，市售药物 Maraviroc 可以通过作用于独特的分子成分进行新的学习，从而增强康复训练期间的技能学习，尤其是在发病后的前三个月。

C-C 趋化因子受体 5 (CCR5) 是一种七跨膜 G 蛋白偶联受体，可介导 HIV 病毒进入细胞。 对于 CCR5 基因 (CCR5D32) 中 32 个碱基对缺失纯合子且随后不表达功能性 CCR5 的个体，高度保护免受 R5 HIV-1 感染。 该受体在大脑许多区域的小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元中表达。 加州大学洛杉矶分校的 Alcino Silva 博士假设这种受体与学习和记忆有关。 在一系列优雅的实验中，他展示了 1) CCR5 缺陷导致海马体学习和记忆以及依赖经验的感觉可塑性增强；和 2) CCR5 过度表达导致学习和记忆缺陷。 降低 CCR5 的功能会增加 MAPK/CREB ​​信号、长时程增强、海马体依赖性记忆和新皮质体验依赖性可塑性。 已知与 CCR5 结合的配体可调节多个与学习和记忆有关的平行信号级联，包括腺苷酸环化酶的抑制以及 PI3K/AKT 和 P44/42 MAPK 信号的激活。 这些发现支持脑渗透性 CCR5 拮抗剂的应用，不仅可以作为抗逆转录病毒治疗中的联合药物，还可以作为治疗 HIV 引起的认知缺陷的药物。 此外，研究表明，该受体是一个新的目标，可以增强那些与训练相关的认知和运动缺陷的人的学习和记忆。

Drs 的几种中风和创伤性脑损伤的临床前模型。 ST Carmichael、Alcino Silva 和 Esty Shohami 提出，FDA 批准的 CCR5 可逆共受体拮抗剂 Maraviroc 在与训练相结合时可能会产生更好的运动结果，这可能是由于增强了学习。 在小鼠模型 (Carmichael) 中，中风在发病后的第一个月内诱导神经元中的 CCR5 表达。 敲除成年小鼠运动皮层中的 CCR5 可改善中风后的恢复（Carmichael 和 Silva 等人）。 Maraviroc 还改善了该模型的运动恢复。 一项以色列中风后观察试验（TABASCO、Einor Ben Assayag 等）能够测试 CCR5 (CCR5 delta32) 中自然发生的功能丧失突变的影响。 大约 15% 的德系犹太人口携带缺失 (CCR5 rs333 - 32)。 TABASCO 中的这个小组在步行速度和 Berg 平衡量表方面有更好的结果。 华盛顿大学的一项观察性研究包括一些具有这种缺失的受试者，看起来也有更好的结果，但由于中风类型的差异，结果更加模棱两可。 这两项基因关联研究均未发表。

Maraviroc是目前唯一获得美国食品和药物管理局、欧盟委员会、加拿大卫生部批准的CCR5拮抗剂。 Maraviroc (Selzentry, Pfizer) 是一种小分子药物，目前已获准用于治疗感染 R5-tropic HIV-1 的患者。 它由 CYP3A4 代谢。 当与 CYP3A4 诱导剂或抑制剂一起使用时，可能需要调整剂量，这些药物主要用于 HIV 治疗，但也用于几种抗惊厥药。 如果服用这些药物，拟议试验中的任何受试者都不会被纳入。 当每天两次以标准剂量给药时，该药物具有良好的药代动力学特征，具有相对较低的蛋白结合和较高的生物利用度。 它具有适度的亲脂性，因此可以穿透血脑屏障。 在单剂量 300 mg 时，达到最大浓度的时间发生在人类治疗后两小时。 终末半衰期为 14-18 小时，因此在拟议方案的训练期间使用单剂量就足够了，而不是用于 AIDS 的 BID 治疗。 尽管 CSF 浓度低，但该药物可抑制 CSF 病毒载量。 它有效地抑制下游 CCR5 信号并且不诱导 CCR5 内化，表明该药物是一种功能性 CCR5 拮抗剂。

宗旨

鉴于 Maraviroc 有可能加强康复训练，研究人员将在残疾严重到需要住院中风康复的患者中进行 Maraviroc 试验，并且根据我们的临床前数据，这些患者可以在中风后 6 周内开始药物干预发作。 螺柱设计是在 3 个地点进行的平行组、随机对照试验，加州大学洛杉矶分校神经病学系（医学博士 Bruce Dobkin）、纽约州怀特普莱恩斯的伯克神经学研究所（Tomoko Kitago，医学博士）和耶鲁大学神经病学中心 (Lauren Sansing, MD) 在更短的时间内收集了足够多的条目，并更好地概括了该 II/III 期试点试验的结果。 将在 60 名参与者中将常规的中风后护理加安慰剂与 Maraviroc 进行比较，为期 8 周（考虑到退出人数，最多 66 人）。 主要结果测量将是受影响上肢的步行和功能使用的增益，持续远程监测，以及在开始药物后 4 周和 8 周以及中风发作后 6 个月（主要终点）进行正式评估。 为了尽量增加与主要结果测量最相关的练习量，并确定 Maraviroc 是否能像假设的那样增强训练效果，所有参与者都将受到移动健康设备的监控，并每周接受鼓励，基于设备数据，步行，减少久坐时间，并在常规护理疗法之间在家中到达和掌握。 这些远程康复设备的使用量将是一项嵌套的可行性子研究。

假设 1：服用 Maraviroc 加上远程管理的门诊和家庭康复治疗的受试者在 6 岁时通过行动研究手臂测试 (ARAT) 与安慰剂药物组相比，在行走速度和上肢功能的主要结果方面将有显着改善-月中风后评估。

假设 2：家庭远程康复实践的可行性将通过以下发现揭示：至少 75% 的参与者每周至少进行 150 分钟的步行和 100 分钟的伸展和抓握练习。

方法

同意程序：

参与者将从加州大学洛杉矶分校附属加州康复研究所 (CRI) 的住院卒中康复入院以及转介到伯克和耶鲁大学确定。 Burke 站点将有自己的 IRB 审查，由其 PI 管理。

在进入 CRI 时，患者可以选择签署同意书，以便就可能适用于他们的研究项目进行联系。 研究调查员将联系签署本协议的潜在参与者。 此外，将在住院康复期间向可能对该研究感兴趣的中风患者提供一份传单（已提交）。

随机化：

将使用 REDCap 临床数据库中计算机生成的 1:1 随机分配时间表将参与者分配到对照组或实验组。 分配（对于两个研究站点）在输入资格标准时自动发生。

研究团队的所有成员和受试者将对分配不知情。 如有必要（例如药物不良反应），研究统计学家和安全委员会的其他成员将有权访问该任务。

每个站点将输入 20-25 名受试者，每个试验组大约一半。 参赛作品将在 30 个月内完成，并在 36 个月结束时进行后续评估和数据分析。

基线研究：

年龄、性别、体重指数、种族、居住地、工作状况、护理人员支持、中风日期、住院康复转移日期、病变类型 (TOAST) 和位置、中风的个人危险因素、药物和水平的 FIM将收集中风前步行和 ADL。 其他措施将包括美国国立卫生研究院卒中量表 (NIHSS)、英国医学委员会合格手动肌肉检查、运动 FIM 评分、10 米步行速度、6 分钟步行距离和行动研究手臂测试 (ARAT)。 研究人员将从住院康复病历中记录入院当天的平均两次血压和心率以及最近的 HbgA1c 和脂质面板、肝功能测试、肌酐/BUN 和 MRI/CT 成像结果。 如果无法找到肝功能测试或肌酐，测试将在门诊研究地点获得，作为研究的费用。 博士。 Dobkin 和 Dorsch 将审查每项影像学研究，以协商一致的方式定位相关的中风病变。 协调员会将患者的电子邮件地址和电话号码以及密切接触者与临床数据库分开保存。

干预措施：

Maraviroc：在住院康复期间，药物通常会不断变化，因此 Maraviroc 或安慰剂将在出院后两周内开始使用，这通常发生在中风发作后的 4-6 周。 在签署同意书、获得基线测量值和分配随机化后，通常会在同一天将 1 个月的胶囊供应量交给参与者。 第二个 1 个月的供应将在 UCLA 的预定中期测量评估期间提供，该评估将在药物治疗第 4 周结束时进行。 将对退回的瓶子进行药丸计数。 参与者将在早上 6 点到 8 点服用 300 毫克剂量的 Maraviroc 或安慰剂。 胶囊将由每个站点的药房提供，并根据随机方案分配。

根据辉瑞关于 Maraviroc 上市前和上市后研究的报告以及我们对文献的回顾，即使是轻度至中度肾功能不全的患者也无需调整剂量。 该药物不影响 QT 间期。 在高剂量（600mg 或更多）时，它可能会引起体位性低血压，因此建议同时服用抗高血压药物的用户询问体位性低血压的症状。 值得注意的是，在一项大型试验中，8% 的活性药物组和安慰剂组患者描述了直立症状。 在 HIV 试验中，1.3% 的受试者发生心血管事件，高于安慰剂组，但与药物的联系尚不清楚，而且症状仅发生在已知患有心脏病的人群中。 此外，在这些受试者中没有发现感染、皮疹或其他中枢神经系统症状的发生率更高。 偶尔会出现 Stevens-Johnson 综合征和伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹（仅见于上市后监测，未见于对照试验），因此主诉皮疹、发烧、关节或肌肉疼痛、水泡、面部水肿等将成为我们每周电话监控计划的一部分。 如果出现此类症状并通知他们的医生，将告知参与者立即停止服药。 值得注意的是，圣约翰草不应与药物一起使用，因为它会降低 Maraviroc 的浓度。

该药物由肝脏代谢，因此在患有轻度肝病的人中使用它，尤其是在使用 CYP3A 抑制剂的情况下，必须密切监测；我们的参与者将没有肝病和肾病。 FDA 的建议是在开始用药前进行肝功能检查，如果出现皮疹或肝炎等症状，则再次检查。 这种相当罕见的不良反应往往发生在开始用药后约一个月（药物或安慰剂组不到 4%），因此研究人员将在计划的 1 个月随访时获得胆红素和转氨酶。

与药物分配、康复实践或其他原因相关的不良事件将由安全委员会根据 PI 的意见进行裁决。

康复治疗：所有参与者在住院出院后都将按照医生的规定接受常规门诊或家庭健康物理和职业治疗。

每周将通过电话联系每个小组，以帮助保持对试验的兴趣，计算完成的常规护理物理和职业治疗的数量，确保使用分配的药物，询问可能的不良反应，并鼓励他们积极参与。 协调员将获取此信息并使用标准脚本和清单提供反馈。

该试验的一个独特方面是远程康复部分，旨在向所有参与者提供反馈，让他们每天练习受影响的手臂和行走。 所有参与者都将被要求佩戴连接到云端的 FitBit 脚踝传感器。 数据包括每日久坐和活动时间。 在每周电话会议上，将提醒参与者尝试每天至少步行 3 次，每次至少 10 分钟，并减少久坐时间。 将采用研究人员基于传感器数据成功使用的行为修正技术。

参与者还将获得一个 LEAP 运动控制器设备，该设备位于一个 12x18" 盒子的底部，盒子上盖着透明塑料盖。 这个简单的系统使我们能够监测在家中用受影响的上肢伸手和抓握的练习。 在每周一次的电话会议上，他们将被鼓励每天用小的普通物品进行 20-30 分钟的伸手、抓握和捏动作，并练习将受影响的手放到嘴里。 项目将按固定顺序从矩形顶部的一个角移动到另一个角。 该试验的一个独特之处在于，远程康复数据将提供有关参与者练习量的基本事实，这可能有助于进行剂量反应和反应者-无反应者分析。 例如，如果受试者正在服用活性药物，但从不练习，那么结果可能不如按规定练习的人积极。

加州大学洛杉矶分校的数据管理员将审查所有传入数据的完整性和质量，并确保正确使用系统（例如 确保设备定期充电，自动数据上传没有问题，并且练习数据得到正确处理）。 所有反馈都将由加州大学洛杉矶分校的工作人员提供。

统计分析：

一项观察性试验（Lohse 和 Lang，2016 年）发现，在该试验的时间范围内，步行速度每月增加 0.1m/s，ARAT 每月增加 2.9 点。

对于步行速度结果，每组 30 人的可评估样本量将有 80% 的能力来检测 -0.206 (m/s) 的均值差异，假设的常规护理步行速度之间的差异为 0.51 (SD=0.28) ) 假设干预组平均步行速度为 0.716。 这假设两组有共同的标准偏差，并且两组 t 检验的双侧显着性水平为 0.05。 步行速度的平均值和标准偏差的估计值来自 LEAPS RCT（Duncan，N Engl J Med，2011）。 研究人员计划招募 66 名患者，以考虑 10% 的预期退出率。 用于功效计算的 t 检验是对主要终点的混合效应分析计划的简化。

对于 ARAT 总分，分析基于 80% 的统计功效和 5% 的 alpha，用于检测 6 分的有意义差异，即 10% 的变化，这已被几项已完成的试验所建议。 在中风试验中，标准偏差为中风后 2 周测量的 8 分。 同样，60 的样本量加上 10% 的辍学率就足够了。

主要分析：适当时，将采用 t 检验、Wilcoxon 秩和检验或卡方检验来评估试验参与者之间基线临床特征的差异。 使用假设 1 的混合效应模型应该提供比 t 检验更大的功效，因为它将解释端点随时间的重复观察。 对于假设 2，研究人员将考察家庭练习可行性的一个方面，即每周至少步行 150 分钟（由超过 5 分钟的回合组成）和每周上肢练习 100 分钟的人数之比使用以整个组为分母的 LEAP。 根据我们在慢性偏瘫中风人群中使用这些设备进行的初步研究，研究人员预计在干预结束时将有 >75% 的人实现这一目标。

次要分析：表中列出的次要结果将使用 t 检验、Wilcoxon 秩和检验或适当的卡方检验进行评估。 一项计划中的二次分析将根据参与者在随机化时是否可以将手腕和至少 3 个手指伸展至少 5 度来比较结果，以评估初始水平较高与较低的参与者之间药物反应的可能差异电机控制。 另一个将比较那些实现假设 2 的实践目标的人与那些没有实现假设 2 的人在药物分配方面的结果。

安全委员会：

安全委员会将为研究地点服务。 它将包括研究统计学家、一名医生和一名接受过中风康复培训的联合健康临床医生。 它将在试验开始前、每 6 个月、前 10 名受试者完成 2 个月的药物干预后以及根据需要（例如，严重的不良反应）召开会议。

保密：

所有数据都将从两个站点输入到 RedCap 数据库中，该数据库将由研究统计学家在 UCLA 进行监控以确保完整性。 所有与 UCLA 参赛作品试验相关的材料将由协调员存放在上锁房间的上锁柜子中。