Maraviroc mejorará los resultados de la rehabilitación después de un accidente cerebrovascular (MAROS)

Fondo

Después del accidente cerebrovascular, la combinación de práctica de habilidades progresivas en una dosis adecuada, ejercicio para estar en forma y tiempo sedentario reducido aumentará los resultados motores y cognitivos. Sin embargo, las mejoras sensoriomotoras y cognitivas después del accidente cerebrovascular a menudo alcanzan una meseta general aproximadamente 12 semanas después del inicio. Los medicamentos que podrían mejorar el aprendizaje o la reparación neuronal, así como otras adaptaciones moleculares y sinápticas que ocurren durante el entrenamiento de habilidades y el ejercicio físico, podrían extender esa curva de recuperación, aunque hasta la fecha solo la fluoxetina ha dado indicios de esto. La mayoría de los ensayos han probado agentes que modulan los neurotransmisores. Varios experimentos preclínicos y estudios de observación muy recientes en pacientes después de un accidente cerebrovascular sugieren que el medicamento comercialmente disponible, Maraviroc, puede aumentar el aprendizaje de habilidades durante el entrenamiento de rehabilitación, especialmente durante los primeros tres meses después del inicio, al actuar sobre componentes moleculares únicos para un aprendizaje novedoso.

El receptor 5 de quimiocinas C-C (CCR5) es un receptor acoplado a proteína G de siete transmembrana que media la entrada celular del virus del VIH. Los individuos que son homocigotos para una deleción de 32 pares de bases en el gen CCR5 (CCR5D32), y posteriormente no expresan CCR5 funcional, están altamente protegidos contra la infección con R5 HIV-1. El receptor se expresa en microglia, astrocitos y neuronas en muchas regiones del cerebro. El Dr. Alcino Silva de la UCLA postula que este receptor está involucrado en el aprendizaje y la memoria. En una serie de elegantes experimentos, mostró que 1) la deficiencia de CCR5 da como resultado mejoras en el aprendizaje y la memoria del hipocampo y en la plasticidad sensorial dependiente de la experiencia; y 2) la sobreexpresión de CCR5 conduce a déficits de aprendizaje y memoria. La disminución de la función de CCR5 aumenta la señalización de MAPK/CREB, la potenciación a largo plazo, la memoria dependiente del hipocampo y la plasticidad dependiente de la experiencia neocortical. Se sabe que la unión del ligando a CCR5 modula varias cascadas de señalización paralelas implicadas en el aprendizaje y la memoria, incluida la supresión de la adenilciclasa, así como la activación de la señalización de PI3K/AKT y P44/42 MAPK. Estos hallazgos respaldan la aplicación de antagonistas CCR5 permeables al cerebro, no solo como un fármaco combinado en la terapia antirretroviral, sino también como tratamiento para los déficits cognitivos causados ​​por el VIH. Además, los estudios sugieren que el receptor es un nuevo objetivo para aumentar el aprendizaje y la memoria en personas con déficit cognitivo y motor en relación con el entrenamiento.

Varios modelos preclínicos de accidente cerebrovascular y lesión cerebral traumática de los Dres. ST Carmichael, Alcino Silva y Esty Shohami sugieren que el antagonista del correceptor reversible CCR5 aprobado por la FDA, Maraviroc, puede conducir a mejores resultados motores cuando se combina con el entrenamiento, presumiblemente debido a un mejor aprendizaje. El accidente cerebrovascular induce la expresión de CCR5 en las neuronas en el primer mes después del inicio en un modelo de ratón (Carmichael). La eliminación de CCR5 en la corteza motora de ratones adultos mejora la recuperación después de un accidente cerebrovascular (Carmichael y Silva et al). Maraviroc también mejora la recuperación del motor en este modelo. Un ensayo observacional israelí posterior a un accidente cerebrovascular (TABASCO, Einor Ben Assayag, et al.) permitió una prueba de los efectos de una mutación de pérdida de función natural en CCR5 (CCR5 delta32). Alrededor del 15% de la población judía Ashkenazi lleva la eliminación (CCR5 rs333 - 32). Este grupo en TABASCO tuvo mejores resultados para la velocidad de la marcha y la escala de equilibrio de Berg. Un estudio observacional de la Universidad de Washington que incluyó a algunos sujetos con esta deleción también pareció positivo para obtener mejores resultados, pero fue más equívoco, según las diferencias en el tipo de accidente cerebrovascular. Ninguno de los estudios de asociación de genes ha sido publicado todavía.

Maraviroc es el único antagonista de CCR5 actualmente aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos, la Comisión Europea, Health Canada. Maraviroc (Selzentry, Pfizer) es una molécula pequeña actualmente aprobada para el tratamiento de pacientes infectados con VIH-1 con tropismo R5. Es metabolizado por CYP3A4. Es posible que se deba ajustar la dosis cuando se administre con inductores o inhibidores de CYP3A4, principalmente medicamentos que también se usan para la terapia contra el VIH, pero también para varios anticonvulsivos. Ninguno de los sujetos en el ensayo propuesto será ingresado si toma estos medicamentos. El fármaco tiene un buen perfil farmacocinético con unión a proteínas relativamente baja y alta biodisponibilidad cuando se administra en dosis estándar dos veces al día. Es moderadamente lipofílico, por lo que puede penetrar la barrera hematoencefálica. Con una dosis única de 300 mg, el tiempo hasta la concentración máxima se produjo dos horas después del tratamiento en humanos. La vida media terminal es de 14 a 18 horas, por lo que una dosis única utilizada durante el tiempo de entrenamiento en el protocolo propuesto debería ser adecuada, en lugar del tratamiento BID para el SIDA. A pesar de las bajas concentraciones en LCR, el fármaco suprime la carga viral en LCR. Inhibe potentemente la señalización de CCR5 aguas abajo y no induce la internalización de CCR5, lo que sugiere que el fármaco es un antagonista funcional de CCR5.

Objetivos

Dado el potencial de Maraviroc para aumentar el entrenamiento de rehabilitación, los investigadores llevarán a cabo un ensayo de Maraviroc en pacientes con discapacidades lo suficientemente graves como para haber requerido rehabilitación hospitalaria por accidente cerebrovascular y, según nuestros datos preclínicos, que pueden comenzar la intervención farmacológica dentro de las 6 semanas posteriores al accidente cerebrovascular. comienzo. El diseño del semental es un ensayo piloto controlado aleatorio de grupos paralelos en 3 sitios, el Departamento de Neurología de la UCLA (Bruce Dobkin, MD), el Instituto Neurológico Burke en White Plains, NY, (Tomoko Kitago, MD) y el Departamento de Neurología en la Universidad de Yale (Lauren Sansing, MD) para recopilar suficientes entradas en un tiempo más corto y generalizar mejor los resultados de este ensayo piloto de fase II/III. La atención posterior al accidente cerebrovascular habitual más el placebo se comparará con Maraviroc administrado durante 8 semanas en 60 participantes (hasta 66 para tener en cuenta los abandonos). Las medidas de resultado primarias serán las ganancias en la marcha y el uso funcional de la extremidad superior afectada, monitoreadas continuamente de forma remota, así como evaluadas formalmente a las 4 y 8 semanas después de iniciar el fármaco y a los 6 meses (variable principal) después del inicio del accidente cerebrovascular. Para tratar de maximizar la cantidad de práctica que es más relevante para las medidas de resultado primarias y determinar si Maraviroc puede o no mejorar los efectos del entrenamiento, como se planteó, todos los participantes serán monitoreados por dispositivos de salud móviles y recibirán estímulo semanal, basado en datos del dispositivo, para caminar, reducir el tiempo sedentario y alcanzar y agarrar en el hogar entre las terapias de atención habituales. La cantidad de uso de estos dispositivos de telerehabilitación será un subestudio anidado de factibilidad.

Hipótesis 1: Los sujetos que toman Maraviroc más terapia de rehabilitación ambulatoria y en el hogar administrada de forma remota mejorarán significativamente más en los resultados primarios de velocidad de marcha y función de las extremidades superiores según la Prueba de brazo de investigación en acción (ARAT) en comparación con el grupo de fármaco placebo en los 6 Evaluación de un mes después del ictus.

Hipótesis 2: La factibilidad de la práctica de telerrehabilitación en el hogar se revelará por el hallazgo de que al menos el 75 % de todos los participantes habrán logrado el cumplimiento de al menos 150 minutos de caminata y 100 minutos de práctica de alcance y agarre por semana.

Métodos

Proceso de consentimiento:

Los participantes serán identificados a partir de las admisiones de rehabilitación de accidentes cerebrovasculares para pacientes hospitalizados en el Instituto de Rehabilitación de California (CRI) afiliado a UCLA y de las referencias a Burke y Yale. El sitio de Burke tendrá su propia revisión IRB administrada por su PI.

Al ingresar a CRI, los pacientes tienen la opción de firmar un consentimiento para ser contactados sobre proyectos de investigación que puedan ser aplicables a ellos. Un investigador del estudio se pondrá en contacto con los posibles participantes que hayan firmado este documento. Además, se proporcionará un folleto (enviado) a los pacientes con accidente cerebrovascular durante su estancia de rehabilitación como pacientes hospitalizados que puedan estar interesados ​​en el estudio.

Aleatorización:

Los participantes serán asignados al grupo de control o experimental utilizando un programa de asignación aleatoria generado por computadora 1:1 en la base de datos clínica de REDCap. La asignación (para ambos sitios de investigación) ocurre automáticamente al ingresar los criterios de elegibilidad.

Todos los miembros del equipo de investigación y los sujetos serán cegados en cuanto a la asignación. El estadístico del estudio y el resto del Comité de Seguridad tendrán acceso a la asignación si es necesario (p. ej., reacción adversa a medicamentos).

Cada sitio ingresará de 20 a 25 sujetos, aproximadamente la mitad en cada uno de los brazos de prueba. Las entradas se realizarán dentro de los 30 meses con evaluaciones de seguimiento y análisis de datos al final de los 36 meses.

Estudios de referencia:

Edad, sexo, índice de masa corporal, origen étnico, lugar de residencia, situación laboral, apoyo del cuidador, fecha del accidente cerebrovascular, fecha de transferencia para rehabilitación hospitalaria, tipo de lesión (TOAST) y ubicación, factores de riesgo personales de accidente cerebrovascular, medicamentos y FIM por nivel Se recopilarán las AVD y la caminata antes del ictus. Otras medidas incluirán la Escala de accidente cerebrovascular de los Institutos Nacionales de Salud (NIHSS), el examen muscular manual del Consejo Médico Británico para determinar la elegibilidad, la puntuación FIM motora, la velocidad de caminata de 10 m, la distancia de caminata de 6 minutos y la Prueba de brazo de investigación de acción (ARAT). Los investigadores registrarán el promedio de dos presiones arteriales y frecuencias cardíacas el día de la entrada y los resultados más recientes de HbgA1c y panel de lípidos, pruebas de función hepática, creatinina/BUN y resonancia magnética/TC del registro médico de rehabilitación del paciente hospitalizado. Si no se pueden encontrar pruebas de función hepática o creatinina, las pruebas se obtendrán en el sitio de investigación para pacientes ambulatorios como un costo para el estudio. Dres. Dobkin y Dorsch revisarán cada estudio de imágenes para localizar la lesión de accidente cerebrovascular relevante por consenso. El coordinador mantendrá una dirección de correo electrónico y un número de teléfono para el paciente y un contacto cercano separados de la base de datos clínica.

Intervenciones:

Maraviroc: los medicamentos a menudo cambian durante la rehabilitación de pacientes hospitalizados, por lo que Maraviroc o el placebo se iniciarán dentro de las dos semanas posteriores al alta, lo que ocurre con mayor frecuencia entre 4 y 6 semanas después del inicio del accidente cerebrovascular. Se entregará un suministro de cápsulas para 1 mes a los participantes después de que se haya firmado el Consentimiento, se hayan obtenido las mediciones iniciales y se haya asignado la aleatorización, generalmente el mismo día. El segundo suministro de 1 mes se proporcionará durante una evaluación de medición provisional programada en UCLA cerca del final de la cuarta semana de medicación. Los conteos de píldoras se tomarán en la botella devuelta. Los participantes tomarán Maraviroc o un placebo en una dosis de 300 mg de 6 a 8 a.m. Las cápsulas serán suministradas por la farmacia de cada sitio y asignadas en base a un esquema de aleatorización.

Según los informes de Pfizer sobre los estudios previos y posteriores a la comercialización de Maraviroc y nuestra revisión de la literatura, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal, incluso de leve a moderada. El medicamento no afecta el intervalo QT. En dosis altas (600 mg o más), puede inducir hipotensión ortostática, por lo que se recomienda que se pregunte a los usuarios que también toman un medicamento antihipertensivo sobre los síntomas de hipotensión ortostática. Es de destacar que el 8% de los pacientes en los grupos de fármacos activos y placebo describieron síntomas ortostáticos en un ensayo grande. En los ensayos de VIH, el 1,3% de los sujetos tuvo eventos cardiovasculares, más que en el grupo de placebo, pero el vínculo con el fármaco no estaba claro y los síntomas ocurrieron solo en aquellos con enfermedad cardíaca conocida. Además, no se observó una mayor incidencia de infección, sarpullido u otros síntomas del SNC en estos sujetos. Ocurrió un síndrome de Stevens-Johnson ocasional y erupción por medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (observados solo en la vigilancia posterior a la comercialización, no en ensayos controlados), por lo que las quejas de erupción, fiebre, dolores articulares o musculares, ampollas, edema facial, etc. sea ​​parte de nuestro plan semanal de vigilancia de llamadas telefónicas. Se les indicará a los participantes que dejen de tomar su medicamento inmediatamente si se presentan tales síntomas y se notificará a su médico. Cabe destacar que la hierba de San Juan no debe usarse con el medicamento ya que disminuye la concentración de Maraviroc.

El fármaco se metaboliza en el hígado, por lo que su uso en personas con enfermedad hepática más que leve, especialmente en presencia de un inhibidor de CYP3A, tendría que ser monitoreado de cerca; nuestros participantes estarán libres de insuficiencia hepática y renal. La recomendación de la FDA es obtener pruebas de función hepática antes de comenzar a tomar el medicamento y nuevamente si se presentan síntomas como sarpullido o hepatitis. Esta reacción adversa bastante rara tiende a ocurrir alrededor de un mes después de comenzar el medicamento (en menos del 4 % con el fármaco o el placebo), por lo que los investigadores obtendrán una bilirrubina y transaminasas en el seguimiento planificado de 1 mes.

Los eventos adversos relacionados con la asignación de medicamentos, con la práctica de rehabilitación o con otras causas serán adjudicados por el Comité de Seguridad con el aporte del PI.

Terapia de rehabilitación: todos los participantes recibirán fisioterapia y terapia ocupacional de rutina para pacientes ambulatorios o en el hogar después del alta hospitalaria según lo prescrito por sus médicos.

Cada grupo será contactado semanalmente por teléfono para ayudar a mantener el interés en el ensayo, contar el número de terapias ocupacionales y físicas de atención habitual completadas, asegurar el uso de la medicación asignada, preguntar sobre posibles reacciones adversas y animarlos a estar activos. El coordinador obtendrá esta información y proporcionará la retroalimentación utilizando un guión estándar y una lista de verificación.

Un aspecto único de esta prueba es un componente de telerehabilitación que tiene como objetivo brindar retroalimentación a todos los participantes para que practiquen con el brazo afectado y caminen diariamente. A todos los participantes se les pedirá que usen un sensor de tobillo FitBit conectado a la nube. Los datos incluyen el tiempo diario sedentario y activo. En la llamada semanal, se recordará a los participantes que traten de comenzar a caminar al menos 3 veces al día durante al menos 10 minutos por turno y reducir el tiempo sedentario. Se emplearán técnicas de modificación de comportamiento que los investigadores han estado utilizando con éxito, basadas en datos de sensores.

Los participantes también recibirán un dispositivo LEAP Motion Controller que se encuentra en la parte inferior de una caja de 12x18" cubierta por una tapa de plástico transparente. Este sistema simple nos permite monitorear la práctica de alcanzar y agarrar con la extremidad superior afectada en el hogar. En la llamada semanal, se les alentará a realizar de 20 a 30 minutos diarios de acciones de alcance, agarre y pellizco con pequeños elementos comunes y práctica de llevarse la mano afectada a la boca. Los elementos se moverán de una esquina de la parte superior rectangular a otra en una secuencia fija. Una característica única de este ensayo es que los datos de telerehabilitación proporcionarán datos reales sobre cuánto practicaron los participantes, lo que puede permitir un análisis de dosis-respuesta y de respondedor-no respondedor. Por ejemplo, si un sujeto está tomando el medicamento activo, pero nunca lo practica, los resultados pueden ser menos positivos que para la persona que lo practica según lo prescrito.

Un administrador de datos en UCLA revisará todos los datos entrantes para verificar que estén completos y sean de calidad, y garantizará el uso adecuado de los sistemas (p. asegúrese de que los dispositivos se carguen con regularidad, que las cargas de datos automáticas se realicen sin problemas y que los datos de la práctica se procesen correctamente). Todos los comentarios serán proporcionados por el personal de UCLA.

Análisis estadístico:

Una prueba de observación (Lohse y Lang, 2016) encontró que la velocidad al caminar aumenta a 0,1 m/s por mes y el ARAT aumenta en 2,9 puntos mensuales dentro del marco de tiempo de esta prueba.

Para el resultado de la velocidad de marcha, el tamaño de muestra evaluable de 30 en cada grupo tendrá un poder del 80 % para detectar una diferencia de medias de -0,206 (m/s), la diferencia entre una velocidad de marcha de atención habitual asumida de 0,51 (SD=0,28 ) y una supuesta velocidad de marcha media del grupo de intervención de 0,716. Esto supone una desviación estándar común en los dos grupos y una prueba t de dos grupos con un nivel de significación bilateral de 0,05. Las estimaciones de la media y la desviación estándar de la velocidad al caminar provienen del LEAPS RCT (Duncan, N Engl J Med, 2011). Los investigadores planean inscribir a 66 pacientes para dar cuenta de una tasa de abandono esperada del 10 %. La prueba t utilizada para el cálculo de la potencia es una simplificación del plan de análisis de efectos mixtos para los criterios de valoración principales.

Para la puntuación total de ARAT, el análisis se basa en un poder estadístico del 80 % con un alfa del 5 % para detectar una diferencia significativa de 6 puntos, es decir, un cambio del 10 %, que ha sido sugerido por varios ensayos finalizados. En un ensayo de accidente cerebrovascular, la desviación estándar fue de 8 puntos medidos 2 semanas después del accidente cerebrovascular. Una vez más, un tamaño de muestra de 60 más una tasa de abandono del 10 % debería ser suficiente.

Análisis primarios: según corresponda, se emplearán pruebas t, suma de rangos de Wilcoxon o pruebas de chi-cuadrado para evaluar las diferencias en las características clínicas iniciales entre los participantes del ensayo. El uso del modelo de efectos mixtos para la Hipótesis 1 debería proporcionar una mayor potencia que la prueba t, ya que tendrá en cuenta las observaciones repetidas de los puntos finales a lo largo del tiempo. Para la Hipótesis 2, los investigadores observarán un aspecto de la viabilidad de la práctica en el hogar como la proporción de aquellos que logran al menos 150 minutos de caminata semanal (compuestos por turnos que superan los 5 minutos) y 100 minutos de práctica semanal de las extremidades superiores. usando el SALTO con todo el grupo como denominador. Los investigadores anticipan que >75 % logrará esto al final de la intervención, según nuestros estudios preliminares que utilizan estos dispositivos en una población con accidente cerebrovascular hemiparético crónico.

Análisis secundarios: los resultados secundarios enumerados en la tabla se evaluarán mediante pruebas t, pruebas de suma de rangos de Wilcoxon o pruebas de chi-cuadrado, según corresponda. Un análisis secundario planificado comparará los resultados en función de si los participantes pueden o no extender la muñeca y al menos 3 dedos al menos 5 grados en el momento de la aleatorización, para evaluar las posibles diferencias en las respuestas al fármaco entre aquellos con niveles más altos en comparación con los más bajos. control del motor. Otro comparará los resultados en aquellos que logran los objetivos de práctica de la Hipótesis 2 con aquellos que no lo hacen en relación con la asignación de drogas.

Comité de Seguridad:

Un Comité de Seguridad atenderá los sitios de investigación. Incluirá al estadístico del estudio, un médico y un médico asociado de la salud con capacitación en rehabilitación de accidentes cerebrovasculares. Se reunirá antes del inicio del ensayo, cada 6 meses, después de que los primeros 10 sujetos hayan completado la intervención farmacológica de 2 meses y según sea necesario (p. ej., reacción adversa grave).

Confidencialidad:

Todos los datos de ambos sitios se ingresarán en la base de datos de RedCap que el estadístico del estudio controlará en UCLA para verificar que estén completos. Todos los materiales relacionados con el ensayo para las inscripciones de UCLA se almacenarán en un gabinete cerrado con llave en una habitación cerrada por el coordinador.