Brentuximab Vedotin pour la sclérodermie systémique (BRAVOS)

Critère d'intégration:

• Classification de la sclérodermie systémique (SSc), telle que définie à l'aide de la classification 2013 de l'American College of Rheumatology/European Union League Against Rheumatism de la SSc ;
• Diagnostic de la sclérose systémique cutanée diffuse (dcSSc), tel que défini par LeRoy et Medsger, Critères pour la classification de la sclérodermie systémique précoce. J Rheumatol, 2001. 28(7) : p. 1573-6 ;
• Durée de la maladie ≤ 60 mois (définie comme le temps écoulé depuis la première manifestation du phénomène non-Raynaud) ;

• Unités du score cutané de Rodnan modifié (mRSS) ≥ 15 et ≤ 45, et les deux éléments suivants :

  • Au moins un épaississement cutané léger (≥ 1+ mRSS) de l'avant-bras, et
  • Épaississement cutané au moins modéré (≥ 2+ mRSS) au site de biopsie cutanée de l'avant-bras prévu.

• Documentation d'au moins 12 semaines de traitement immunosuppresseur en cours pour la SSc au moment de l'inscription, et d'au moins 4 semaines à une dose stable, de l'un des éléments suivants :

  • Méthotrexate ≤ 25 mg/semaine, ou
  • Mycophénolate mofétil ≤ 3 grammes/jour ou mycophénolate sodique ≤ 2,16 grammes/jour, ou
  • Azathioprine ≤3mg/kg/jour.
• Capacité à fournir un consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Maladie rhumatismale autre que la sclérose systémique cutanée diffuse (dcSSc); il est acceptable d'inclure les patients souffrant d'arthrose, de fibromyalgie, de symptômes secs et de myopathie associée à la sclérodermie ;
• Sclérose systémique cutanée limitée (SSc) ou sclérodermie sinusale ;
• Maladie pulmonaire avec capacité vitale forcée (CVF) ≤ 60 % de la valeur prédite, ou capacité de diffusion pulmonaire pour le monoxyde de carbone (DLCO) (corrigée pour l'hémoglobine) ≤ 60 % de la valeur prédite ;

• Hypertension pulmonaire (HTP) ou dysfonctionnement ventriculaire gauche modéré à sévère, défini comme l'un des éléments suivants :

  • Échocardiographie transthoracique démontrant au moins l'un des éléments suivants (à moins qu'un cathétérisme cardiaque droit ultérieur ne démontre pas d'HTP ; ou à moins qu'un cathétérisme cardiaque droit antérieur dans l'année n'ait pas démontré d'HTP et que les résultats de l'échocardiographie ne soient pas significativement modifiés) :

    • Jet de régurgitation tricuspide > 2,8 m/s ou pression systolique ventriculaire droite estimée > 42 mm Hg. ou

    • Au moins un des éléments suivants :

      1. Anomalie de la taille, de la forme ou de l'épaisseur de la paroi de l'oreillette droite compatible avec l'HTP, ou
      2. Anomalie de la taille, de la forme ou de l'épaisseur de la paroi du ventricule droit compatible avec l'HTP, ou
      3. Forme anormale de la paroi septale compatible avec l'HTP.
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %.
  • Cathétérisme cardiaque droit montrant une pression artérielle pulmonaire moyenne ≥ 25 mm Hg au repos ;
  • Utilisation actuelle de médicaments approuvés pour l'HTP. Il est acceptable d'utiliser des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5) pour la maladie de Raynaud, les ulcères digitaux et par intermittence pour la dysfonction érectile.
• Crise rénale de sclérodermie active dans les 4 mois précédant l'inscription ;
• Antécédents de dysmotilité gastro-intestinale inférieure modérée à sévère tels que l'utilisation actuelle de la nutrition parentérale et / ou des antécédents récents de pseudo-obstruction intestinale dans les 3 mois précédant l'inscription ;

• Les médicaments suivants :

  • Corticostéroïdes oraux > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent dans les 2 semaines précédant l'inscription ;
  • Traitement par immunoglobuline intraveineuse (IgIV) dans les 12 semaines précédant l'inscription ;
  • Traitement par cyclophosphamide dans les 6 mois précédant l'inscription ;
  • Utilisation de médicaments biologiques ou non biologiques expérimentaux au cours des 90 derniers jours, ou 5 demi-vies avant l'inscription, selon la plus élevée ;
  • Utilisation de médicaments anti-TNF ou d'autres médicaments biologiques au cours des 90 derniers jours, ou 5 demi-vies avant l'inscription, selon la plus élevée ;

  • Traitement antérieur par anti-CD20 si l'une des conditions suivantes est vraie :

    • Cellules B ≤ limite inférieure de la normale (LLN), ou
    • Le traitement par anti-CD20 a eu lieu dans les 12 mois précédant l'inscription.
  • Tout traitement antérieur avec des thérapies de déplétion cellulaire autres que les anti-CD20, y compris les agents expérimentaux, y compris, mais sans s'y limiter, CAMPATH(R), anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19 ; ou
  • Tout traitement antérieur par chlorambucil, greffe de moelle osseuse ou irradiation lymphoïde totale.
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 3 mois suivant l'inscription à l'étude ;
• Tumeurs malignes concomitantes ou antécédents de malignité, à l'exception d'un carcinome basocellulaire et épidermoïde de la peau correctement traité ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus ;
• Chirurgie majeure (y compris chirurgie articulaire) dans les 8 semaines précédant l'inscription ;
• Antécédents de greffe d'organe solide ou de cellules souches hématopoïétiques ;
• Antécédents d'immunodéficience primaire ;
• Comorbidités nécessitant une corticothérapie systémique, y compris celles qui ont nécessité au moins trois cures de corticostéroïdes systémiques dans les 12 mois précédant l'inscription ;
• Toxicomanie actuelle ou antécédents de toxicomanie dans les 12 mois précédant l'inscription ;
• Antécédents de dépression grave ou de trouble psychiatrique grave ;
• Absence d'accès veineux périphérique ;
• Hypersensibilité connue au brentuximab vedotin, à l'un de ses composants ou à l'excipient contenu dans la formulation médicamenteuse ;

• Maladie rénale, hépatique, hématologique, gastro-intestinale, pulmonaire, cardiaque ou neurologique grave, progressive ou incontrôlée (ou, de l'avis de l'investigateur, toute autre condition médicale concomitante qui expose le participant à un risque en participant à cette étude), y compris mais non limité à:

  • Insuffisance cardiaque congestive non compensée (Classe III ou VI de la New York Heart Association);
  • Maladie coronarienne active cliniquement significative (par exemple, angor instable ou infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription);
  • Maladie cérébrovasculaire récemment active (par exemple, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant l'inscription );
  • Hypertension systémique non contrôlée ;
  • Diagnostic confirmé de diabète sucré ;
  • Pancréatite dans les 30 jours précédant l'inscription ; ou
  • Antécédents ou présence de neuropathie périphérique, telle que la mononévrite multiplex, la polyneuropathie démyélinisante inflammatoire aiguë ou chronique, les neuropathies sensorimotrices axonales ou la neuropathie ou la névrite liée au médicament.

• Preuve d'infection :

  • Tout ulcère infecté à l'inscription ;
  • Infections bactériennes, virales, fongiques ou opportunistes actives nécessitant un traitement anti-infectieux systémique ;

  • Preuve d'une infection actuelle ou antérieure par la tuberculose :

    • Résultats positifs du test QuantiFERON® - TB Gold ou TB Gold Plus.

  • Remarque : Le test à la tuberculine dérivé de protéines purifiées (PPD) peut remplacer le test QuantiFERON® - TB Gold ou TB fold Plus.

    • Résultats du test QuantiFERON® - TB Gold indéterminés, à moins qu'ils ne soient suivis d'un PPD négatif ou d'un QuantiFERON® négatif et d'une autorisation par le service local des maladies infectieuses.

  • Preuve d'une infection actuelle ou antérieure par :

    • Virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou
    • Virus de l'hépatite B (tel qu'évalué par l'antigène de surface de l'hépatite B, HBsAg et l'anticorps dirigé contre l'antigène central de l'hépatite B, anti-HBc), ou
    • Virus de l'hépatite C (VHC), à l'exception du VHC traité de manière adéquate avec documentation d'une réponse virologique soutenue, défini comme un ARN du VHC indétectable au moins 12 semaines après la fin du traitement.
  • Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP);
  • Hospitalisation pour le traitement d'infections ou d'antibactériens, antiviraux, antifongiques ou antiparasitaires parentéraux (intraveineux ou intramusculaires) au cours des 60 derniers jours précédant l'inscription ;
  • Infection chronique actuellement traitée par un traitement antibiotique ou antiviral suppressif systémique, y compris, mais sans s'y limiter, la tuberculose, le pneumocystis, le cytomégalovirus, le virus de l'herpès simplex, le zona et les mycobactéries atypiques.
  • Antécédents d'infection importante ou d'infection récurrente qui, de l'avis de l'investigateur, expose le participant à un risque en participant à cette étude.
  • Test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) positif pour le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) dans les 14 jours précédant l'inscription.

• Les anomalies de laboratoire suivantes :

  • Neutropénie (nombre absolu de neutrophiles <1 500/mm^3) ;
  • Thrombocytopénie (plaquettes < 100 000/mm^3) ;
  • Anémie modérément sévère (hémoglobine, Hb < 10 g/dL) ;
  • Test de la fonction hépatique (aspartate aminotransférase [AST], alanine aminotransférase [ALT] ou phosphatase alcaline) résultats ≥ 1,5 fois la limite supérieure de la normale ;
  • Bilirubine totale sérique > 1,5 fois la limite supérieure de la normale, ou > 3 fois la limite supérieure de la normale en présence du syndrome de Gilbert ; ou
  • Amylase sérique et lipase sérique > 1,5 fois la limite supérieure de la normale.

• Dysfonctionnement rénal, défini comme l'un des éléments suivants :

  • Créatinine sérique > 1,5 fois la limite supérieure de la normale ; ou
  • Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) < 60 mL/min/1,73 m^2.
• Grossesse;
• Allaitement maternel;
• Refus d'utiliser deux formes de méthodes de contraception médicalement acceptables par les participants et leurs partenaires (s'ils sont en mesure de procréer) pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude ; ou
• Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi.