Brentuximab Vedotin för systemisk skleros (BRAVOS)

Inklusionskriterier:

• Klassificering av systemisk skleros (SSc), enligt definitionen med 2013 American College of Rheumatology/European Union League Against Rheumatism-klassificeringen av SSc;
• Diagnos av diffus kutan systemisk skleros (dcSSc), enligt definition av LeRoy och Medsger, Kriterier för klassificering av tidig systemisk skleros. J Rheumatol, 2001. 28(7): sid. 1573-6;
• Sjukdomens varaktighet ≤ 60 månader (definierad som tiden från den första manifestationen av icke-Raynaud-fenomen);

• Modified Rodnan Skin Score (mRSS) enheter ≥ 15 och ≤ 45, och båda av följande:

  • Åtminstone mild hudförtjockning (≥ 1+ mRSS) på underarmen, och
  • Åtminstone måttlig hudförtjockning (≥ 2+ mRSS) vid det planerade stället för hudbiopsi på underarmen.

• Dokumentation av minst 12 veckors pågående immunsuppressiv behandling för SSc vid tidpunkten för inskrivningen, och minst 4 veckor vid en stabil dos, av något av följande:

  • Metotrexat ≤ 25 mg/vecka, eller
  • Mykofenolatmofetil ≤3 gram/dag eller mykofenolatnatrium ≤2,16 gram/dag, eller
  • Azatioprin ≤3mg/kg/dag.
• Förmåga att ge informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Reumatisk sjukdom annan än diffus kutan systemisk skleros (dcSSc); det är acceptabelt att inkludera patienter med artros, fibromyalgi, sicca-symtom och sklerodermi-associerad myopati;
• Begränsad kutan systemisk skleros (SSc) eller sinus sklerodermi;
• Lungsjukdom med Forcerad Vital Capacity (FVC) ≤60 % av förutsagd, eller Diffusing Capacity of the Lung for Carbon Monoxide (DLCO) (korrigerad för hemoglobin) ≤60 % av förutspått;

• Pulmonell hypertoni (PH) eller måttlig till svår vänsterkammardysfunktion, definierad som något av följande:

  • Transthorax ekokardiografi som visar minst ett av följande (såvida inte efterföljande kateterisering av höger hjärta inte visar PH; eller såvida inte tidigare kateterisering av höger hjärta inom ett år inte visade PH och ekokardiografiresultaten inte ändras signifikant):

    • Trikuspidal regurgitationsstråle >2,8 m/sek eller uppskattat höger ventrikulärt systoliskt tryck > 42 mm Hg. eller

    • Minst ett av följande:

      1. Avvikelse i höger förmaks storlek, form eller väggtjocklek som överensstämmer med PH, eller
      2. Avvikelse i höger kammare storlek, form eller väggtjocklek som överensstämmer med PH, eller
      3. Onormal septumväggform överensstämmer med PH.
    • Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) <50%.
  • Höger hjärtkateterisering som visar medeltrycket i lungartären ≥25 mm Hg i vila;
  • Nuvarande användning av godkända mediciner för PH. Det är acceptabelt att använda fosfodiesteras typ 5 (PDE-5)-hämmare för Raynauds, digitala sår och intermittent för erektil dysfunktion.
• Aktiv sklerodermi njurkris inom 4 månader före inskrivningen;
• Historik med måttlig till svår nedre gastrointestinal dysmotilitet såsom aktuell användning av parenteral näring och/eller nyligen anamnes av intestinal pseudo-obstruktion inom 3 månader före inskrivning;

• Följande mediciner:

  • Orala kortikosteroider >10 mg/dag av prednison eller motsvarande inom 2 veckor före inskrivning;
  • Behandling med intravenöst immunglobulin (IVIG) inom 12 veckor före inskrivning;
  • Behandling med cyklofosfamid inom 6 månader före inskrivning;
  • Användning av biologiskt eller icke-biologiskt läkemedel under de senaste 90 dagarna, eller 5 halveringstider före inskrivningen, beroende på vilket som är störst;
  • Användning av anti-TNF-läkemedel eller andra biologiska läkemedel under de senaste 90 dagarna, eller 5 halveringstider före inskrivningen, beroende på vilket som är störst;

  • Tidigare behandling med anti-CD20 om något av följande är sant:

    • B-celler ≤ nedre normalgräns (LLN), eller
    • Behandling med anti-CD20 har skett inom 12 månader före inskrivningen.
  • All tidigare behandling med andra cellutarmande terapier än anti-CD20, inklusive undersökningsmedel, inklusive men inte begränsat till, CAMPATH(R), anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19; eller
  • All tidigare behandling med klorambucil, benmärgstransplantation eller total lymfoid bestrålning.
• Mottagande av ett levande försvagat vaccin inom 3 månader efter studieregistreringen;
• Samtidiga maligniteter eller tidigare maligniteter, med undantag för adekvat behandlat basal- och skivepitelcancer i huden, eller karcinom in situ i livmoderhalsen;
• Större operation (inklusive ledkirurgi) inom 8 veckor före inskrivningen;
• Historik om transplantation av fasta organ eller hematopoetiska stamceller;
• Historik av primär immunbrist;
• Samsjukligheter som kräver systemisk kortikosteroidbehandling, inklusive sådana som har krävt tre eller flera kurer med systemiska kortikosteroider inom de 12 månaderna före inskrivningen;
• Aktuellt missbruk eller historia av drogmissbruk inom 12 månader före registreringen;
• Historik med svår depression eller allvarligt psykiatriskt tillstånd;
• Brist på perifer venös åtkomst;
• Känd överkänslighet mot brentuximab vedotin, en komponent därav, eller hjälpämnet som ingår i läkemedelsformuleringen;

• Allvarlig, progressiv eller okontrollerad njur-, lever-, hematologisk, gastrointestinal, lung-, hjärt- eller neurologisk sjukdom (eller, enligt utredarens åsikt, något annat samtidig medicinskt tillstånd som sätter deltagaren i riskzonen genom att delta i denna studie), inklusive men inte begränsad till:

  • Okompenserad kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass III eller VI);
  • Kliniskt signifikant aktiv kranskärlssjukdom (t.ex. instabil angina eller akut hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning);
  • Nyligen aktiv cerebrovaskulär sjukdom (t.ex. stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före inskrivning);
  • Okontrollerad systemisk hypertoni;
  • Bekräftad diagnos av diabetes mellitus;
  • Pankreatit inom 30 dagar före inskrivning; eller
  • Historik eller förekomst av perifer neuropati, såsom mononeurit multiplex, akut eller kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati, axonala sensorimotoriska neuropatier eller läkemedelsrelaterad neuropati eller neurit.

• Bevis på infektion:

  • Eventuellt infekterat sår vid inskrivningen;
  • Aktiva bakteriella, virala, svamp- eller opportunistiska infektioner som kräver systemisk anti-infektionsterapi;

  • Bevis på aktuell eller tidigare infektion med tuberkulos:

    • Positiva QuantiFERON® - TB Gold eller TB Gold Plus testresultat.

  • Obs: Tuberkulintest med renat proteinderivat (PPD) kan ersätta QuantiFERON® - TB Gold eller TB fold Plus-test.

    • Indeterminant QuantiFERON® - TB Gold-testresultat, såvida de inte följs av en efterföljande negativ PPD eller negativ QuantiFERON® och godkännande av den lokala avdelningen för infektionssjukdomar.

  • Bevis på aktuell eller tidigare infektion med:

    • Humant immunbristvirus (HIV), eller
    • Hepatit B-virus (bedömt av hepatit B-ytantigen, HBsAg och antikropp mot hepatit B-kärnantigen, anti-HBc), eller
    • Hepatit C-virus (HCV), med undantag för adekvat behandlat HCV med dokumentation av ihållande virologiskt svar, definierat som odetekterbart HCV-RNA minst 12 veckor efter avslutad behandling.
  • Historik av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML);
  • Sjukhusvård för behandling av infektioner eller parenterala (intravenösa eller intramuskulära) antibakteriella, antivirala, svampdödande eller antiparasitiska medel inom de senaste 60 dagarna före inskrivningen;
  • Kronisk infektion som för närvarande behandlas med systemisk suppressiv antibiotika eller antiviral terapi, inklusive men inte begränsat till tuberkulos, pneumocystis, cytomegalovirus, herpes simplex-virus, herpes zoster och atypiska mykobakterier.
  • Historik av betydande infektion eller återkommande infektion som, enligt utredarens uppfattning, sätter deltagaren i riskzonen genom att delta i denna studie.
  • Positiv polymeraskedjereaktion (PCR) test för allvarligt akut respiratoriskt syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) inom 14 dagar före inskrivning.

• Följande laboratorieavvikelser:

  • Neutropeni (absolut neutrofilantal <1500/mm^3);
  • Trombocytopeni (trombocyter <100 000/mm^3);
  • Måttligt svår anemi (hemoglobin, Hgb < 10 g/dL);
  • Leverfunktionstest (aspartataminotransferas [AST], alaninaminotransferas [ALT] eller alkaliskt fosfatas) resultat som är ≥ 1,5 gånger den övre normalgränsen;
  • Totalt serumbilirubin > 1,5 gånger den övre normalgränsen, eller > 3 gånger den övre normalgränsen i närvaro av Gilberts syndrom; eller
  • Serumamylas och serumlipas > 1,5 gånger den övre normalgränsen.

• Njurdysfunktion, definierad som något av följande:

  • Serumkreatinin > 1,5 gånger den övre normalgränsen; eller
  • Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) < 60 mL/min/1,73 m^2.
• Graviditet;
• Amning;
• Ovilja att använda två former av medicinskt acceptabla preventivmedel av deltagarna och deras partners (om de har reproduktionspotential) under studien och i minst 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet; eller
• Oförmåga att följa studie- och uppföljningsrutiner.