Brentuximab Vedotin para la esclerosis sistémica (BRAVOS)

Criterios de inclusión:

• Clasificación de esclerosis sistémica (SSc), según se define utilizando la clasificación de SSc del Colegio Americano de Reumatología/Liga de la Unión Europea contra el reumatismo de 2013;
• Diagnóstico de esclerosis sistémica cutánea difusa (dcSSc), según lo definido por LeRoy y Medsger, Criterios para la clasificación de la esclerosis sistémica temprana. J Rheumatol, 2001. 28(7): pág. 1573-6;
• Duración de la enfermedad ≤ 60 meses (definida como el tiempo desde la primera manifestación del fenómeno no Raynaud);

• Unidades de puntuación de la piel de Rodnan modificada (mRSS) ≥ 15 y ≤ 45, y ambos de los siguientes:

  • Al menos engrosamiento leve de la piel (≥ 1+ mRSS) del antebrazo, y
  • Al menos engrosamiento moderado de la piel (≥ 2+ mRSS) en el sitio planificado para la biopsia de piel del antebrazo.

• Documentación de al menos 12 semanas de terapia inmunosupresora en curso para SSc en el momento de la inscripción, y al menos 4 semanas con una dosis estable, de uno de los siguientes:

  • Metotrexato ≤ 25 mg/semana, o
  • Micofenolato de mofetilo ≤3 gramos/día o micofenolato de sodio ≤2,16 gramos/día, o
  • Azatioprina ≤ 3 mg/kg/día.
• Capacidad para dar consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

• enfermedad reumática distinta de la esclerosis sistémica cutánea difusa (dcSSc); es aceptable incluir pacientes con osteoartritis, fibromialgia, síntomas secos y miopatía asociada a esclerodermia;
• Esclerosis sistémica cutánea limitada (SSc) o esclerodermia sinusoidal;
• Enfermedad pulmonar con capacidad vital forzada (FVC) ≤60 % de lo previsto, o capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono (DLCO) (corregida por hemoglobina) ≤60 % de lo previsto;

• Hipertensión pulmonar (HP) o disfunción ventricular izquierda de moderada a grave, definida como una de las siguientes:

  • Ecocardiografía transtorácica que demuestre al menos uno de los siguientes (a menos que el cateterismo posterior del corazón derecho no demuestre HP; o a menos que el cateterismo anterior del corazón derecho dentro de un año no haya demostrado HP y los resultados de la ecocardiografía no hayan cambiado significativamente):

    • Chorro de regurgitación tricuspídea > 2,8 m/s o presión sistólica estimada del ventrículo derecho > 42 mm Hg. o

    • Al menos uno de los siguientes:

      1. Anomalía del tamaño, la forma o el grosor de la pared de la aurícula derecha compatible con HP, o
      2. Anomalía del tamaño, la forma o el grosor de la pared del ventrículo derecho compatible con HP, o
      3. Forma anormal de la pared septal compatible con PH.
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%.
  • Cateterismo cardíaco derecho que muestra una presión arterial pulmonar media ≥25 mm Hg en reposo;
  • Uso actual de medicamentos aprobados para HP. Es aceptable usar inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5) para la enfermedad de Raynaud, las úlceras digitales y de manera intermitente para la disfunción eréctil.
• Crisis renal de esclerodermia activa dentro de los 4 meses anteriores a la inscripción;
• Antecedentes de dismotilidad gastrointestinal inferior de moderada a grave, como el uso actual de nutrición parenteral y/o antecedentes recientes de seudoobstrucción intestinal en los 3 meses anteriores a la inscripción;

• Los siguientes medicamentos:

  • Corticosteroides orales >10 mg/día de prednisona o equivalente dentro de las 2 semanas previas a la inscripción;
  • Tratamiento con inmunoglobulina intravenosa (IGIV) dentro de las 12 semanas anteriores a la inscripción;
  • Tratamiento con ciclofosfamida dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción;
  • Uso de medicamentos biológicos o no biológicos en investigación en los últimos 90 días, o 5 vidas medias antes de la inscripción, lo que sea mayor;
  • Uso de medicamentos anti-TNF u otros medicamentos biológicos en los últimos 90 días o 5 semividas antes de la inscripción, lo que sea mayor;

  • Tratamiento previo con anti-CD20 si cualquiera de los siguientes es cierto:

    • Células B ≤ límite inferior de lo normal (LLN), o
    • El tratamiento con anti-CD20 ha sido dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción.
  • Cualquier tratamiento previo con terapias de reducción de células que no sean anti-CD20, incluidos los agentes en investigación, incluidos, entre otros, CAMPATH(R), anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19; o
  • Cualquier tratamiento previo con clorambucilo, trasplante de médula ósea o irradiación linfoide total.
• Recibir una vacuna viva atenuada dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción en el estudio;
• Neoplasias malignas concomitantes o antecedentes de neoplasias malignas, con la excepción de carcinoma basocelular y de células escamosas de la piel, o carcinoma in situ del cuello uterino adecuadamente tratado;
• Cirugía mayor (incluida la cirugía articular) dentro de las 8 semanas anteriores a la inscripción;
• Antecedentes de trasplante de órgano sólido o de células madre hematopoyéticas;
• Historia de inmunodeficiencia primaria;
• Comorbilidades que requieren terapia con corticosteroides sistémicos, incluidas aquellas que han requerido tres o más cursos de corticosteroides sistémicos dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción;
• Abuso de sustancias actual o historial de abuso de sustancias dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción;
• Historia de depresión severa o condición psiquiátrica severa;
• Falta de acceso venoso periférico;
• Hipersensibilidad conocida a brentuximab vedotina, a uno de sus componentes o al excipiente contenido en la formulación del fármaco;

• Enfermedad renal, hepática, hematológica, gastrointestinal, pulmonar, cardíaca o neurológica grave, progresiva o no controlada (o, en opinión del investigador, cualquier otra afección médica concomitante que ponga al participante en riesgo por participar en este estudio), que incluye, entre otros, limitado a:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva no compensada (clase III o VI de la New York Heart Association);
  • Enfermedad arterial coronaria activa clínicamente significativa (p. ej., angina inestable o infarto agudo de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción);
  • Enfermedad cerebrovascular activa reciente (por ejemplo, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción);
  • Hipertensión sistémica no controlada;
  • Diagnóstico confirmado de diabetes mellitus;
  • Pancreatitis dentro de los 30 días anteriores a la inscripción; o
  • Antecedentes o presencia de neuropatía periférica, como mononeuritis múltiple, polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda o crónica, neuropatías sensitivomotoras axonales o neuropatía o neuritis relacionada con fármacos.

• Evidencia de infección:

  • Cualquier úlcera infectada en el momento de la inscripción;
  • Infecciones bacterianas, virales, fúngicas u oportunistas activas que requieran tratamiento antiinfeccioso sistémico;

  • Evidencia de infección actual o previa con tuberculosis:

    • Resultados positivos de la prueba QuantiFERON® - TB Gold o TB Gold Plus.

  • Nota: La prueba de tuberculina derivada de proteína purificada (PPD) puede sustituirse por la prueba QuantiFERON® - TB Gold o TB fold Plus.

    • Resultados indeterminados de la prueba QuantiFERON® - TB Gold, a menos que le siga un PPD negativo o un QuantiFERON® negativo posterior y la autorización del departamento local de Enfermedades Infecciosas.

  • Evidencia de infección actual o previa con:

    • Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), o
    • Virus de la hepatitis B (evaluado por el antígeno de superficie de la hepatitis B, HBsAg y el anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B, anti-HBc), o
    • Virus de la hepatitis C (VHC), con la excepción del VHC tratado adecuadamente con documentación de respuesta virológica sostenida, definida como ARN del VHC indetectable al menos 12 semanas después del final del tratamiento.
  • Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP);
  • Hospitalización para el tratamiento de infecciones o agentes antibacterianos, antivirales, antifúngicos o antiparasitarios parenterales (intravenosos o intramusculares) en los últimos 60 días antes de la inscripción;
  • Infección crónica que actualmente se trata con antibióticos supresores sistémicos o terapia antiviral, que incluye, entre otros, tuberculosis, pneumocystis, citomegalovirus, virus del herpes simple, herpes zoster y micobacterias atípicas.
  • Historial de infección significativa o infección recurrente que, en opinión del investigador, pone al participante en riesgo al participar en este estudio.
  • Prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) positiva para el Síndrome Respiratorio Agudo Severo Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) dentro de los 14 días anteriores a la inscripción.

• Las siguientes anomalías de laboratorio:

  • Neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos <1500/mm^3);
  • Trombocitopenia (plaquetas <100 000/mm^3);
  • Anemia moderadamente severa (hemoglobina, Hgb < 10 g/dL);
  • Resultados de pruebas de función hepática (aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT] o fosfatasa alcalina) que son ≥ 1,5 veces el límite superior normal;
  • Bilirrubina sérica total > 1,5 veces el límite superior normal, o > 3 veces el límite superior normal en presencia del síndrome de Gilbert; o
  • Amilasa sérica y lipasa sérica > 1,5 veces el límite superior de lo normal.

• Disfunción renal, definida como cualquiera de las siguientes:

  • Creatinina sérica > 1,5 veces el límite superior de lo normal; o
  • Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 60 ml/min/1,73 m^2.
• El embarazo;
• Amamantamiento;
• Falta de voluntad para usar dos formas de métodos anticonceptivos médicamente aceptables por parte de los participantes y sus parejas (si tienen potencial reproductivo) durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio; o
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.