Brentuximab Vedotin systeemiseen skleroosiin (BRAVOS)

Sisällyttämiskriteerit:

• Systeemisen skleroosin luokitus (SSc), joka on määritetty käyttämällä vuoden 2013 American College of Rheumatology/European Union League Against Rheumatism -luokitusta SSc:ssä;
• Diffuusi ihon systeemisen skleroosin (dcSSc) diagnoosi, kuten LeRoy ja Medsger ovat määrittäneet, Varhaisen systeemisen skleroosin luokittelukriteerit. J Rheumatol, 2001. 28(7): s. 1573-6;
• Taudin kesto ≤ 60 kuukautta (määritelty aika ensimmäisestä ei-Raynaud-ilmiön ilmenemisestä);

• Modified Rodnan Skin Score (mRSS) -yksiköt ≥ 15 ja ≤ 45, ja molemmat seuraavista:

  • Vähintään lievä ihon paksuuntuminen (≥ 1+ mRSS) kyynärvarressa ja
  • Vähintään kohtalainen ihon paksuuntuminen (≥ 2+ mRSS) suunnitellussa kyynärvarren ihobiopsiakohdassa.

• Dokumentaatio vähintään 12 viikon jatkuvasta SSc:n immunosuppressiivisesta hoidosta ilmoittautumishetkellä ja vähintään 4 viikkoa vakaalla annoksella jommallakummalla seuraavista:

  • Metotreksaatti ≤ 25 mg/viikko tai
  • Mykofenolaattimofetiili ≤3 grammaa/vrk tai mykofenolaattinatrium ≤2,16 grammaa/vrk, tai
  • Atsatiopriini ≤ 3 mg/kg/vrk.
• Kyky antaa tietoinen suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

• Muu reumaattinen sairaus kuin diffuusi ihon systeeminen skleroosi (dcSSc); on hyväksyttävää sisällyttää potilaat, joilla on nivelrikko, fibromyalgia, sicca-oireet ja sklerodermaan liittyvä myopatia;
• Rajoitettu ihon systeeminen skleroosi (SSc) tai sinuskleroderma;
• Keuhkosairaus, jossa pakotettu vitaalikapasiteetti (FVC) ≤60 % ennustetusta tai keuhkojen hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetti (DLCO) (korjattu hemoglobiinilla) ≤60 % ennustetusta;

• Keuhkoverenpainetauti (PH) tai kohtalainen tai vaikea vasemman kammion toimintahäiriö, joka määritellään joksikin seuraavista:

  • Torakaalinen kaikukardiografia, joka osoittaa vähintään yhden seuraavista (ellei myöhempi oikean sydämen katetrointi osoita PH:ta; tai ellei aiempi oikean sydämen katetrointi vuoden sisällä osoittanut PH:ta ja kaikukardiografiatulokset eivät ole merkittävästi muuttuneet):

    • Tricuspid regurgitaatiosuihku >2,8 m/s tai arvioitu oikean kammion systolinen paine > 42 mmHg. tai

    • Ainakin yksi seuraavista:

      1. Oikean eteisen koon, muodon tai seinämän paksuuden poikkeavuus, joka vastaa PH:ta tai
      2. Oikean kammion koon, muodon tai seinämän paksuuden poikkeavuus, joka vastaa PH:ta tai
      3. PH:n mukainen väliseinän epänormaali muoto.
    • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <50 %.
  • Oikean sydämen katetrointi, jossa keskimääräinen keuhkovaltimon paine ≥25 mm Hg levossa;
  • Hyväksytyjen PH-lääkkeiden nykyinen käyttö. On hyväksyttävää käyttää fosfodiesteraasi tyypin 5 (PDE-5) estäjiä Raynaud'n, sormihaavojen ja ajoittain erektiohäiriöiden hoitoon.
• Aktiivinen skleroderma munuaiskriisi 4 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista;
• Keskivaikea tai vaikea alemman maha-suolikanavan dysmotiliteetti, kuten nykyinen parenteraalisen ravinnon käyttö ja/tai viimeaikainen suoliston pseudotukos 3 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista;

• Seuraavat lääkkeet:

  • Suun kautta otettavat kortikosteroidit >10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista;
  • Hoito suonensisäisellä immunoglobuliinilla (IVIG) 12 viikon sisällä ennen ilmoittautumista;
  • Syklofosfamidihoito 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista;
  • Tutkimusbiologisen tai ei-biologisen lääkkeen käyttö viimeisten 90 päivän aikana tai 5 puoliintumisaikaa ennen ilmoittautumista sen mukaan, kumpi on suurempi;
  • anti-TNF-lääkkeiden tai muiden biologisten lääkkeiden käyttö viimeisten 90 päivän aikana tai 5 puoliintumisaikaa ennen ilmoittautumista sen mukaan, kumpi on suurempi;

  • Aiempi hoito anti-CD20:lla, jos jompikumpi seuraavista pitää paikkansa:

    • B-solut ≤ normaalin alaraja (LLN), tai
    • Hoito anti-CD20:lla on ollut 12 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
  • Mikä tahansa aikaisempi hoito muilla soluja tuhoavilla hoidoilla kuin anti-CD20, mukaan lukien tutkimusaineet, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, CAMPATH(R), anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19; tai
  • Mikä tahansa aikaisempi hoito klorambusiililla, luuytimensiirto tai täydellinen lymfaattinen säteilytys.
• Elävästi heikennetyn rokotteen vastaanottaminen 3 kuukauden sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta;
• Samanaikaiset pahanlaatuiset kasvaimet tai aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua ihon tyvi- ja levyepiteelisyöpää tai kohdunkaulan karsinoomaa in situ;
• Suuri leikkaus (mukaan lukien nivelleikkaus) 8 viikon sisällä ennen ilmoittautumista;
• Kiinteän elimen tai hematopoieettisen kantasolusiirron historia;
• Primaarinen immuunipuutos historia;
• Systeemistä kortikosteroidihoitoa vaativat rinnakkaissairaudet, mukaan lukien sellaiset, jotka ovat vaatineet kolme tai useampia systeemisiä kortikosteroidihoitoja 12 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista;
• Nykyinen päihteiden väärinkäyttö tai päihteiden väärinkäyttö 12 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista;
• Aiempi vakava masennus tai vakava psykiatrinen tila;
• Perifeerisen laskimon pääsyn puute;
• Tunnettu yliherkkyys brentuksimabivedotiinille, sen komponentille tai lääkevalmisteen sisältämälle apuaineelle;

• Vaikea, etenevä tai hallitsematon munuaisten, maksan, hematologinen, maha-suolikanavan, keuhkojen, sydämen tai neurologinen sairaus (tai tutkijan mielestä mikä tahansa muu samanaikainen sairaus, joka asettaa osallistujan riskille osallistumalla tähän tutkimukseen), mukaan lukien mutta ei rajoitettu:

  • Kompensoimaton sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka III tai VI);
  • Kliinisesti merkittävä aktiivinen sepelvaltimotauti (esim. epästabiili angina pectoris tai akuutti sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista);
  • Äskettäin aktiivinen aivoverisuonitauti (esim. aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista);
  • Hallitsematon systeeminen verenpainetauti;
  • Diabetes mellituksen vahvistettu diagnoosi;
  • Haimatulehdus 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista; tai
  • Aiempi tai esiintynyt perifeerinen neuropatia, kuten mononeuriitti multiplex, akuutti tai krooninen tulehduksellinen demyelinisoiva polyneuropatia, aksonaaliset sensorimotoriset neuropatiat tai lääkkeisiin liittyvä neuropatia tai neuriitti.

• Todisteet infektiosta:

  • Kaikki tartunnan saaneet haavaumat ilmoittautumisen yhteydessä;
  • Aktiiviset bakteeri-, virus-, sieni- tai opportunistiset infektiot, jotka vaativat systeemistä infektionvastaista hoitoa;

  • Todisteet nykyisestä tai aiemmasta tuberkuloositartunnasta:

    • Positiiviset QuantiFERON® - TB Gold- tai TB Gold Plus -testitulokset.

  • Huomautus: Puhdistetun proteiinijohdannaisen (PPD) tuberkuliinitesti voidaan korvata QuantiFERON® - TB Gold- tai TB fold Plus -testillä.

    • Määrittämättömät QuantiFERON® - TB Gold -testitulokset, ellei sitä seuraa negatiivinen PPD tai negatiivinen QuantiFERON® ja paikallisen infektiotautiosaston puhdistuma.

  • Todisteet nykyisestä tai aiemmasta infektiosta:

    • Ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai
    • Hepatiitti B -virus (määritettynä hepatiitti B:n pinta-antigeenillä, HBsAg:lla ja hepatiitti B:n ydinantigeenin vasta-aineella, anti-HBc) tai
    • C-hepatiittivirus (HCV), lukuun ottamatta riittävästi hoidettua HCV:tä, jossa on dokumentoitu jatkuva virologinen vaste, joka määritellään havaitsemattomaksi HCV-RNA:ksi vähintään 12 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen.
  • Anamneesi progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML);
  • Sairaalahoito infektioiden tai parenteraalisten (laskimoon tai lihakseen) antibakteeristen, viruslääkkeiden, sienilääkkeiden tai loislääkkeiden hoitoon viimeisten 60 päivän aikana ennen ilmoittautumista;
  • Krooninen infektio, jota tällä hetkellä hoidetaan systeemisellä suppressiivisella antibiootti- tai antiviraalisella hoidolla, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, tuberkuloosi, pneumokystis, sytomegalovirus, herpes simplex -virus, herpes zoster ja epätyypilliset mykobakteerit.
  • Aiempi merkittävä infektio tai toistuva infektio, joka tutkijan mielestä asettaa osallistujan vaaraan osallistumalla tähän tutkimukseen.
  • Positiivinen polymeraasiketjureaktio (PCR) -testi vaikean akuutin hengitystieoireyhtymän koronavirus 2:n (SARS-CoV-2) varalta 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.

• Seuraavat laboratoriopoikkeamat:

  • Neutropenia (absoluuttinen neutrofiilien määrä < 1500/mm^3);
  • Trombosytopenia (verihiutaleita < 100 000/mm^3);
  • Keskivaikea anemia (hemoglobiini, Hgb < 10 g/dl);
  • Maksan toimintatestin (aspartaattiaminotransferaasi [AST], alaniiniaminotransferaasi [ALT] tai alkalinen fosfataasi) tulokset ovat ≥ 1,5 kertaa normaalin yläraja;
  • Seerumin kokonaisbilirubiini > 1,5 kertaa normaalin yläraja tai > 3 kertaa normaalin yläraja Gilbertin oireyhtymän yhteydessä; tai
  • Seerumin amylaasi ja seerumin lipaasi > 1,5 kertaa normaalin yläraja.

• Munuaisten vajaatoiminta, joka määritellään jommallakummalla seuraavista:

  • Seerumin kreatiniini > 1,5 kertaa normaalin yläraja; tai
  • Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m^2.
• Raskaus;
• Imetys;
• Osallistujien ja heidän kumppaniensa (jos heillä on lisääntymiskyky) haluttomuus käyttää kahta lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen; tai
• Kyvyttömyys noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä.