用于系统性硬化症的 Brentuximab Vedotin (BRAVOS)

纳入标准：

• 系统性硬化症 (SSc) 的分类，使用 2013 年美国风湿病学会/欧盟抗风湿病联盟 SSc 分类定义；
• 弥漫性皮肤系统性硬化症 (dcSSc) 的诊断，由 LeRoy 和 Medsger 定义，早期系统性硬化症的分类标准。 风湿病学杂志，2001 年。 28（7）：p。 1573-6；
• 病程≤60个月（定义为从首次出现非雷诺现象开始的时间）；

• 改良 Rodnan 皮肤评分 (mRSS) 单位 ≥ 15 且 ≤ 45，并且满足以下两项：

  • 至少前臂皮肤轻度增厚 (≥ 1+ mRSS)，并且
  • 计划的前臂皮肤活检部位至少有中度皮肤增厚 (≥ 2+ mRSS)。

• 记录在入组时至少 12 周的 SSc 持续免疫抑制治疗，以及至少 4 周的稳定剂量，以下之一：

  • 甲氨蝶呤 ≤ 25 毫克/周，或
  • 霉酚酸酯≤3克/天或霉酚酸钠≤2.16克/天，或
  • 硫唑嘌呤≤3mg/kg/天。
• 提供知情同意的能力。

排除标准：

• 弥漫性皮肤系统性硬化症 (dcSSc) 以外的风湿性疾病；可以包括患有骨关节炎、纤维肌痛、干燥症状和硬皮病相关肌病的患者；
• 局限性皮肤系统性硬化症 (SSc) 或硬皮病；
• 用力肺活量 (FVC) ≤ 预测值的 60% 或肺一氧化碳扩散能力 (DLCO)（针对血红蛋白校正）≤ 预测值的 60% 的肺部疾病；

• 肺动脉高压 (PH) 或中度至重度左心室功能不全，定义为以下之一：

  • 经胸超声心动图显示至少以下一项（除非随后的右心导管检查未显示 PH；或除非之前一年内的右心导管检查未显示 PH 且超声心动图结果无明显变化）：

    • 三尖瓣反流射流 >2.8 m/sec 或估计的右心室收缩压 > 42 mm Hg。或者

    • 至少满足以下一项：

      1. 与 PH 一致的右心房大小、形状或壁厚异常，或
      2. 与 PH 一致的右心室大小、形状或壁厚异常，或
      3. 与 PH 一致的异常间隔壁形状。
    • 左心室射血分数 (LVEF) <50%。
  • 右心导管检查显示静息时平均肺动脉压≥25 mm Hg；
  • 当前使用批准的 PH 药物。 可以使用 5 型磷酸二酯酶 (PDE-5) 抑制剂治疗雷诺氏病、指端溃疡，并间歇性治疗勃起功能障碍。
• 入组前 4 个月内患有活动性硬皮病肾危象；
• 入组前 3 个月内有中度至重度下消化道运动障碍史，例如当前使用肠外营养和/或近期假性肠梗阻病史；

• 以下药物：

  • 入组前 2 周内口服皮质类固醇 >10 mg/天泼尼松或等效药物；
  • 入组前 12 周内接受静脉注射免疫球蛋白 (IVIG) 治疗；
  • 入组前 6 个月内接受过环磷酰胺治疗；
  • 在过去 90 天内或入组前 5 个半衰期内使用研究性生物或非生物药物，以较长者为准；
  • 在过去 90 天内使用抗 TNF 药物或其他生物药物，或入组前 5 个半衰期，以较大者为准；

  • 如果以下任一情况为真，则事先使用抗 CD20 治疗：

    • B 细胞 ≤ 正常下限 (LLN)，或
    • 入组前 12 个月内接受抗 CD20 治疗。
  • 除抗 CD20 以外的细胞耗竭疗法的任何先前治疗，包括研究药物，包括但不限于 CAMPATH(R)、抗 CD4、抗 CD5、抗 CD3、抗 CD19；或者
  • 之前接受过苯丁酸氮芥、骨髓移植或全淋巴照射的任何治疗。
• 在参加研究后 3 个月内收到减毒活疫苗；
• 伴随的恶性肿瘤或恶性肿瘤病史，但充分治疗的皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌或宫颈原位癌除外；
• 入组前8周内进行过大手术（含关节手术）；
• 实体器官或造血干细胞移植史；
• 原发性免疫缺陷病史；
• 需要全身性皮质类固醇治疗的合并症，包括那些在入组前 12 个月内需要三个或更多个全身性皮质类固醇疗程的患者；
• 当前药物滥用或入学前 12 个月内的药物滥用史；
• 严重抑郁症或严重精神疾病史；
• 缺乏外周静脉通路；
• 已知对 brentuximab vedotin、其成分或药物制剂中所含的赋形剂过敏；

• 严重、进行性或不受控制的肾病、肝病、血液病、胃肠道病、肺病、心脏病或神经系统疾病（或者，研究者认为，任何其他伴随的医疗状况会使参加本研究的参与者处于危险之中），包括但不仅限于：

  • 无代偿性充血性心力衰竭（纽约心脏协会 III 级或 VI 级）；
  • 具有临床意义的活动性冠状动脉疾病（例如，入组前 6 个月内的不稳定型心绞痛或急性心肌梗死）；
  • 最近活动性脑血管疾病（例如，入组前 6 个月内的中风或短暂性脑缺血发作）；
  • 不受控制的全身性高血压；
  • 确诊糖尿病；
  • 入组前 30 天内患胰腺炎；或者
  • 周围神经病史或存在，例如多发性单神经炎、急性或慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、轴突感觉运动神经病或药物相关神经病或神经炎。

• 感染证据：

  • 入学时任何感染性溃疡；
  • 需要全身抗感染治疗的活动性细菌、病毒、真菌或机会性感染；

  • 当前或之前感染结核病的证据：

    • 阳性 QuantiFERON® - TB Gold 或 TB Gold Plus 测试结果。

  • 注意：纯化蛋白衍生物 (PPD) 结核菌素试验可替代 QuantiFERON® - TB Gold 或 TB fold Plus 试验。

    • 不确定的 QuantiFERON® - TB Gold 测试结果，除非随后出现 PPD 阴性或 QuantiFERON® 阴性并经当地传染病部门批准。

  • 当前或之前感染的证据：

    • 人类免疫缺陷病毒 (HIV)，或
    • 乙型肝炎病毒（通过乙型肝炎表面抗原、HBsAg 和乙型肝炎核心抗原抗体、抗-HBc 进行评估），或
    • 丙型肝炎病毒 (HCV)，除了经过充分治疗并有持续病毒学反应记录的 HCV 外，定义为治疗结束后至少 12 周仍检测不到 HCV RNA。
  • 进行性多灶性脑白质病 (PML) 病史；
  • 入组前 60 天内因感染或肠胃外（静脉内或肌肉内）抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂或抗寄生虫剂而住院治疗；
  • 目前正在接受全身抑制性抗生素或抗病毒治疗的慢性感染，包括但不限于肺结核、肺囊虫、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹和非典型分枝杆菌。
  • 在研究者看来，显着感染或反复感染的病史会使参加本研究的参与者处于危险之中。
  • 入学前 14 天内严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 的聚合酶链反应 (PCR) 检测呈阳性。

• 以下实验室异常：

  • 中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数 <1500/mm^3）；
  • 血小板减少症（血小板 <100,000/mm^3）；
  • 中度严重贫血（血红蛋白，Hgb < 10 g/dL）；
  • 肝功能检查（天冬氨酸氨基转移酶 [AST]、丙氨酸氨基转移酶 [ALT] 或碱性磷酸酶）结果≥正常上限的 1.5 倍；
  • 血清总胆红素 > 正常上限的 1.5 倍，或存在吉尔伯特综合征时 > 正常上限的 3 倍；或者
  • 血清淀粉酶和血清脂肪酶>正常值上限的1.5倍。

• 肾功能不全，定义为以下任一情况：

  • 血清肌酐>正常值上限的1.5倍；或者
  • 估计肾小球滤过率 (eGFR) < 60 mL/min/1.73m^2。
• 怀孕;
• 哺乳;
• 参与者及其伴侣（如果有生育能力）在研究期间以及最后一次服用研究药物后至少 6 个月内不愿使用两种医学上可接受的避孕方法；或者
• 无法遵守研究和后续程序。