Brentuximab Vedotin szisztémás szklerózis kezelésére (BRAVOS)

Bevételi kritériumok:

• A szisztémás szklerózis (SSc) osztályozása, a 2013-as American College of Rheumatology/European Union League Against Rheumatism SSc osztályozása szerint;
• Diffúz bőr szisztémás szklerózis (dcSSc) diagnózisa, LeRoy és Medsger meghatározása szerint, a korai szisztémás szklerózis osztályozásának kritériumai. J Rheumatol, 2001. 28. (7): p. 1573-6;
• A betegség időtartama ≤ 60 hónap (az első nem Raynaud-jelenség megnyilvánulásától számított idő);

• Módosított Rodnan Skin Score (mRSS) egységek ≥ 15 és ≤ 45, és mindkettő:

  • Legalább enyhe bőrmegvastagodás (≥ 1+ mRSS) az alkaron, és
  • Legalább mérsékelt bőrvastagodás (≥ 2+ mRSS) a tervezett alkar bőrbiopszia helyén.

• A beiratkozás időpontjában legalább 12 hetes folyamatban lévő SSc immunszuppresszív terápia dokumentálása, és legalább 4 hét stabil dózis mellett, az alábbiak egyikének:

  • Metotrexát ≤ 25 mg/hét, vagy
  • Mikofenolát-mofetil ≤3 gramm/nap vagy mikofenolát-nátrium ≤2,16 gramm/nap, vagy
  • Azatioprin ≤ 3 mg/ttkg/nap.
• Tudatos beleegyezés megadása.

Kizárási kritériumok:

• A diffúz bőr szisztémás szklerózistól (dcSSc) eltérő reumás betegség; elfogadható az osteoarthritisben, fibromyalgiában, sicca tünetekben és sclerodermával összefüggő myopathiában szenvedő betegek bevonása;
• Korlátozott bőr szisztémás szklerózis (SSc) vagy sine scleroderma;
• Tüdőbetegség, amelynek Forced Vital Capacity (FVC) ≤60%-a az előrejelzettnek vagy a tüdő szén-monoxid-diffúz kapacitása (DLCO) (hemoglobinra korrigálva) ≤60%-a előre jelzett értéknek;

• Pulmonális hipertónia (PH) vagy közepesen súlyos vagy súlyos bal kamrai diszfunkció, amelyet az alábbiak egyikeként határoznak meg:

  • Transthoracalis echokardiográfia, amely az alábbiak közül legalább az egyiket igazolja (kivéve, ha a jobb szív későbbi katéterezése nem mutat PH-t; vagy ha az egy éven belüli korábbi jobb szívkatéterezés nem mutatott PH-t, és az echokardiográfia eredményei nem változtak jelentősen):

    • Tricuspidalis regurgitációs sugár >2,8 m/sec vagy becsült jobb kamrai szisztolés nyomás > 42 Hgmm. vagy

    • Az alábbiak közül legalább egy:

      1. A jobb pitvar méretének, alakjának vagy falvastagságának PH-nak megfelelő eltérése, ill
      2. A jobb kamra méretének, alakjának vagy falvastagságának rendellenessége, amely megfelel a PH-nak, ill
      3. A PH-nak megfelelő sövényfal kóros alakja.
    • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50%.
  • Jobb szív katéterezése, amely nyugalmi állapotban ≥25 Hgmm átlagos pulmonális artériás nyomást mutat;
  • A PH kezelésére engedélyezett gyógyszerek jelenlegi használata. Elfogadható a 5-ös típusú foszfodiészteráz (PDE-5) gátlók alkalmazása Raynaud-kór, digitális fekélyek és időszakosan merevedési zavarok esetén.
• Aktív scleroderma veseválság a felvételt megelőző 4 hónapon belül;
• Közepesen súlyos vagy súlyos alsó gasztrointesztinális dysmotilitás anamnézisében, mint például a parenterális táplálás jelenlegi alkalmazása és/vagy a közelmúltban előfordult bélelzáródás a felvételt megelőző 3 hónapon belül;

• A következő gyógyszerek:

  • Orális kortikoszteroidok >10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű a felvételt megelőző 2 héten belül;
  • Intravénás immunglobulin (IVIG) kezelés a beiratkozást megelőző 12 héten belül;
  • Ciklofoszfamidos kezelés a felvételt megelőző 6 hónapon belül;
  • Vizsgálati biológiai vagy nem biológiai gyógyszer alkalmazása az elmúlt 90 napban vagy a felvétel előtti 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a nagyobb;
  • TNF-ellenes gyógyszer vagy más biológiai gyógyszer használata az elmúlt 90 napban vagy a felvétel előtti 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a nagyobb;

  • Előzetes anti-CD20 kezelés, ha az alábbiak valamelyike ​​igaz:

    • B-sejtek ≤ alsó normál határérték (LLN), vagy
    • Az anti-CD20-kezelést a felvételt megelőző 12 hónapon belül végezték.
  • Bármilyen korábbi kezelés sejtkiürítő terápiákkal, kivéve az anti-CD20-at, beleértve a vizsgálati szereket, beleértve, de nem kizárólagosan, a CAMPATH(R), anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19; vagy
  • Bármilyen korábbi chlorambucil-kezelés, csontvelő-transzplantáció vagy teljes limfoid besugárzás.
• Élő attenuált vakcina átvétele a vizsgálatba való beiratkozást követő 3 hónapon belül;
• Egyidejű rosszindulatú daganatok vagy rosszindulatú daganat az anamnézisben, kivéve a megfelelően kezelt bazális és laphámsejtes bőrkarcinómát, vagy in situ méhnyakrákot;
• nagy műtét (beleértve az ízületi műtétet is) a felvételt megelőző 8 héten belül;
• Szilárd szerv vagy hematopoetikus őssejt-transzplantáció anamnézisében;
• Primer immunhiány a kórtörténetben;
• Szisztémás kortikoszteroid kezelést igénylő kísérő betegségek, beleértve azokat is, amelyeknél a felvételt megelőző 12 hónapon belül három vagy több szisztémás kortikoszteroid kúrát igényeltek;
• Jelenlegi kábítószerrel való visszaélés vagy kórtörténet a beiratkozást megelőző 12 hónapon belül;
• Súlyos depresszió vagy súlyos pszichiátriai állapot a kórtörténetben;
• A perifériás vénás hozzáférés hiánya;
• Ismert túlérzékenység a brentuximab-vedotinnal, annak valamely komponensével vagy a gyógyszerkészítményben lévő segédanyaggal szemben;

• Súlyos, progresszív vagy kontrollálatlan vese-, máj-, hematológiai, gasztrointesztinális, tüdő-, szív- vagy neurológiai betegség (vagy a vizsgáló véleménye szerint bármely más egyidejű egészségügyi állapot, amely kockázatnak teszi ki a résztvevőt a vizsgálatban való részvétel miatt), beleértve, de nem korlátozott:

  • Kompenzálatlan pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association III. vagy VI. osztály);
  • Klinikailag jelentős aktív koszorúér-betegség (pl. instabil angina vagy akut miokardiális infarktus a felvételt megelőző 6 hónapon belül);
  • Nemrég aktív cerebrovaszkuláris betegség (pl. stroke vagy átmeneti ischaemiás roham a felvételt megelőző 6 hónapon belül);
  • Nem kontrollált szisztémás magas vérnyomás;
  • A diabetes mellitus megerősített diagnózisa;
  • hasnyálmirigy-gyulladás a felvételt megelőző 30 napon belül; vagy
  • Perifériás neuropátia, például mononeuritis multiplex, akut vagy krónikus gyulladásos demyelinizációs polyneuropathia, axonális szenzomotoros neuropátiák vagy gyógyszerrel összefüggő neuropátia vagy ideggyulladás a kórtörténetében vagy jelenléte.

• A fertőzés bizonyítéka:

  • Bármilyen fertőzött fekély a beiratkozáskor;
  • Aktív bakteriális, vírusos, gombás vagy opportunista fertőzések, amelyek szisztémás fertőzésellenes terápiát igényelnek;

  • A tuberkulózis jelenlegi vagy korábbi fertőzésének bizonyítéka:

    • Pozitív QuantiFERON® - TB Gold vagy TB Gold Plus teszteredmények.

  • Megjegyzés: A tisztított fehérjeszármazék (PPD) tuberkulin teszt helyettesíthető a QuantiFERON® - TB Gold vagy a TB fold Plus teszttel.

    • Indetermináns QuantiFERON® - TB Gold teszteredmények, kivéve, ha ezt követően negatív PPD vagy negatív QuantiFERON® és a helyi fertőző betegségek osztálya által végzett vizsgálat követi.

  • A jelenlegi vagy korábbi fertőzés bizonyítéka:

    • Human Immunodeficiency Virus (HIV), ill
    • Hepatitis B vírus (a hepatitis B felszíni antigén, HBsAg és a hepatitis B magantigén elleni antitest, anti-HBc alapján értékelve), vagy
    • Hepatitis C vírus (HCV), a megfelelően kezelt HCV kivételével, amelynél dokumentálják a tartós virológiai választ, a HCV RNS meghatározása szerint legalább 12 héttel a kezelés befejezése után.
  • Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) anamnézisében;
  • Kórházi kezelés fertőzések vagy parenterális (intravénás vagy intramuszkuláris) antibakteriális, vírusellenes, gombaellenes vagy parazitaellenes szerek kezelésére a beiratkozást megelőző 60 napon belül;
  • Krónikus fertőzés, amelyet jelenleg szisztémás szuppresszív antibiotikum- vagy vírusellenes terápiával kezelnek, beleértve, de nem kizárólagosan a tuberkulózist, a pneumocystist, a citomegalovírust, a herpes simplex vírust, a herpes zoster-t és az atipikus mycobacteriumokat.
  • Jelentős fertőzés vagy visszatérő fertőzés anamnézisében, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyezteti a résztvevőt a vizsgálatban való részvétellel.
  • Pozitív polimeráz láncreakció (PCR) teszt a súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2-re (SARS-CoV-2) a beiratkozást megelőző 14 napon belül.

• A következő laboratóriumi eltérések:

  • Neutropénia (abszolút neutrofilszám <1500/mm^3);
  • Thrombocytopenia (vérlemezkék <100 000/mm^3);
  • Közepesen súlyos vérszegénység (hemoglobin, Hgb < 10 g/dl);
  • a májfunkciós teszt (aszpartát-aminotranszferáz [AST], alanin-aminotranszferáz [ALT] vagy alkalikus foszfatáz) eredménye, amely a normálérték felső határának ≥ 1,5-szerese;
  • A szérum összbilirubin > 1,5-szerese a normálérték felső határának, vagy > 3-szorosa Gilbert-szindróma esetén; vagy
  • A szérum amiláz és szérum lipáz > a normálérték felső határának 1,5-szerese.

• Veseműködési zavar, az alábbiak egyikeként definiálva:

  • A szérum kreatinin > 1,5-szerese a normál felső határának; vagy
  • Becsült glomeruláris filtrációs sebesség (eGFR) < 60 ml/perc/1,73 m^2.
• Terhesség;
• Szoptatás;
• Nem hajlandók kétféle orvosilag elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmazni a résztvevők és partnereik részéről (ha reproduktív potenciállal rendelkeznek) a vizsgálat során és legalább 6 hónapig a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után; vagy
• Képtelenség betartani a tanulmányi és nyomon követési eljárásokat.