Brentuximab Vedotin für systemische Sklerose (BRAVOS)

Einschlusskriterien:

• Klassifikation der systemischen Sklerose (SSc), wie definiert unter Verwendung der SSc-Klassifikation des American College of Rheumatology/European Union League Against Rheumatism von 2013;
• Diagnose der diffusen kutanen systemischen Sklerose (dcSSc), wie von LeRoy und Medsger definiert, Kriterien für die Klassifizierung der frühen systemischen Sklerose. J Rheumatol, 2001. 28(7): p. 1573-6;
• Krankheitsdauer ≤ 60 Monate (definiert als Zeit ab der ersten Manifestation des Nicht-Raynaud-Phänomens);

• Modified Rodnan Skin Score (mRSS) Einheiten ≥ 15 und ≤ 45 und beide der folgenden:

  • Mindestens leichte Hautverdickung (≥ 1+ mRSS) am Unterarm und
  • Mindestens mäßige Hautverdickung (≥ 2+ mRSS) an der geplanten Hautbiopsiestelle am Unterarm.

• Dokumentation einer mindestens 12-wöchigen laufenden immunsuppressiven Therapie für SSc zum Zeitpunkt der Registrierung und mindestens 4 Wochen bei einer stabilen Dosis eines der folgenden:

  • Methotrexat ≤ 25 mg/Woche oder
  • Mycophenolatmofetil ≤ 3 Gramm/Tag oder Mycophenolat-Natrium ≤ 2,16 Gramm/Tag oder
  • Azathioprin ≤ 3 mg/kg/Tag.
• Fähigkeit zur informierten Einwilligung.

Ausschlusskriterien:

• Andere rheumatische Erkrankungen als diffuse kutane systemische Sklerose (dcSSc); Es ist akzeptabel, Patienten mit Osteoarthritis, Fibromyalgie, Sicca-Symptomen und Sklerodermie-assoziierter Myopathie einzubeziehen;
• Begrenzte kutane systemische Sklerose (SSc) oder Sinussklerodermie;
• Lungenerkrankung mit forcierter Vitalkapazität (FVC) ≤ 60 % des Sollwerts oder Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) (korrigiert für Hämoglobin) ≤ 60 % des Sollwerts;

• Pulmonale Hypertonie (PH) oder mittelschwere bis schwere linksventrikuläre Dysfunktion, definiert als eine der folgenden:

  • Transthorakale Echokardiographie mit mindestens einem der folgenden Nachweise (es sei denn, eine nachfolgende Rechtsherzkatheterisierung hat keine PH gezeigt; oder es sei denn, eine vorherige Rechtsherzkatheterisierung innerhalb eines Jahres hat keine PH gezeigt und die Echokardiographie-Ergebnisse sind nicht signifikant verändert):

    • Trikuspidalinsuffizienzstrahl > 2,8 m/s oder geschätzter rechtsventrikulärer systolischer Druck > 42 mm Hg. oder

    • Mindestens eines der folgenden:

      1. Anomalie der Größe, Form oder Wanddicke des rechten Vorhofs im Einklang mit PH, oder
      2. Anomalie der Größe, Form oder Wandstärke des rechten Ventrikels im Einklang mit PH, oder
      3. Abnormale Septumwandform im Einklang mit PH.
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.
  • Rechtsherzkatheterisierung mit mittlerem Pulmonalarteriendruck ≥ 25 mm Hg in Ruhe;
  • Aktuelle Verwendung von zugelassenen Medikamenten für PH. Es ist akzeptabel, Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmer (PDE-5) bei Raynaud-Krankheit, digitalen Geschwüren und intermittierend bei erektiler Dysfunktion zu verwenden.
• Aktive Sklerodermie-Nierenkrise innerhalb der 4 Monate vor der Einschreibung;
• Vorgeschichte von mittelschwerer bis schwerer unterer gastrointestinaler Dysmotilität, wie z. B. derzeitige Verwendung von parenteraler Ernährung und / oder neuere Vorgeschichte von intestinaler Pseudoobstruktion innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung;

• Folgende Medikamente:

  • Orale Kortikosteroide > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung;
  • Behandlung mit intravenösem Immunglobulin (IVIG) innerhalb von 12 Wochen vor der Einschreibung;
  • Behandlung mit Cyclophosphamid innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung;
  • Verwendung von biologischen oder nicht-biologischen Prüfpräparaten innerhalb der letzten 90 Tage oder 5 Halbwertszeiten vor der Aufnahme, je nachdem, welcher Wert größer ist;
  • Verwendung von Anti-TNF-Medikamenten oder anderen biologischen Medikamenten innerhalb der letzten 90 Tage oder 5 Halbwertszeiten vor der Aufnahme, je nachdem, welcher Wert größer ist;

  • Vorherige Behandlung mit Anti-CD20, wenn einer der folgenden Punkte zutrifft:

    • B-Zellen ≤ Untergrenze des Normalwerts (LLN) oder
    • Die Behandlung mit Anti-CD20 wurde innerhalb von 12 Monaten vor der Aufnahme durchgeführt.
  • Jede vorherige Behandlung mit anderen zellabbauenden Therapien als Anti-CD20, einschließlich Prüfsubstanzen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf CAMPATH(R), Anti-CD4, Anti-CD5, Anti-CD3, Anti-CD19; oder
  • Jede vorherige Behandlung mit Chlorambucil, Knochenmarktransplantation oder totale Lymphoidbestrahlung.
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 3 Monaten nach Studieneinschreibung;
• Begleitende maligne Erkrankungen oder maligne Erkrankungen in der Anamnese, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Basal- und Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses;
• Größere Operation (einschließlich Gelenkchirurgie) innerhalb von 8 Wochen vor der Einschreibung;
• Geschichte der Transplantation fester Organe oder hämatopoetischer Stammzellen;
• Geschichte der primären Immunschwäche;
• Komorbiditäten, die eine systemische Kortikosteroidtherapie erfordern, einschließlich solcher, die innerhalb der 12 Monate vor der Aufnahme drei oder mehr Kurse mit systemischen Kortikosteroiden erfordert haben;
• Aktueller Drogenmissbrauch oder Vorgeschichte von Drogenmissbrauch innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung;
• Vorgeschichte einer schweren Depression oder einer schweren psychiatrischen Erkrankung;
• Fehlender peripherer venöser Zugang;
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Brentuximab Vedotin, einen Bestandteil davon oder den in der Arzneimittelformulierung enthaltenen Hilfsstoff;

• Schwere, fortschreitende oder unkontrollierte Nieren-, Leber-, hämatologische, gastrointestinale, pulmonale, kardiale oder neurologische Erkrankung (oder nach Meinung des Prüfarztes jede andere begleitende Erkrankung, die den Teilnehmer durch die Teilnahme an dieser Studie einem Risiko aussetzt), einschließlich, aber nicht begrenzt auf:

  • Unkompensierte dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder VI);
  • Klinisch signifikante aktive koronare Herzkrankheit (z. B. instabile Angina pectoris oder akuter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung);
  • Kürzlich aktive zerebrovaskuläre Erkrankung (z. B. Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung);
  • Unkontrollierter systemischer Bluthochdruck;
  • Bestätigte Diagnose von Diabetes mellitus;
  • Pankreatitis innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung; oder
  • Vorgeschichte oder Vorhandensein einer peripheren Neuropathie, wie z. B. Mononeuritis multiplex, akute oder chronische entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie, axonale sensomotorische Neuropathien oder arzneimittelbedingte Neuropathie oder Neuritis.

• Nachweis einer Infektion:

  • Jedes infizierte Geschwür bei der Einschreibung;
  • Aktive bakterielle, virale, Pilz- oder opportunistische Infektionen, die eine systemische antiinfektiöse Therapie erfordern;

  • Nachweis einer aktuellen oder früheren Infektion mit Tuberkulose:

    • Positive QuantiFERON® - TB Gold- oder TB Gold Plus-Testergebnisse.

  • Hinweis: Der Tuberkulintest mit gereinigtem Proteinderivat (PPD) kann den QuantiFERON® - TB Gold- oder TB fold Plus-Test ersetzen.

    • Unbestimmte Ergebnisse des QuantiFERON® - TB Gold-Tests, es sei denn, es folgt ein nachfolgender negativer PPD oder negativer QuantiFERON® und Freigabe durch die örtliche Abteilung für Infektionskrankheiten.

  • Nachweis einer aktuellen oder früheren Infektion mit:

    • Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder
    • Hepatitis-B-Virus (bestimmt anhand des Hepatitis-B-Oberflächenantigens, HBsAg und des Antikörpers gegen das Hepatitis-B-Kernantigen, Anti-HBc), oder
    • Hepatitis-C-Virus (HCV), mit Ausnahme von adäquat behandeltem HCV mit Dokumentation eines anhaltenden virologischen Ansprechens, definiert als nicht nachweisbare HCV-RNA mindestens 12 Wochen nach Ende der Behandlung.
  • Geschichte der progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML);
  • Krankenhausaufenthalt zur Behandlung von Infektionen oder parenterale (intravenöse oder intramuskuläre) antibakterielle, antivirale, antimykotische oder antiparasitäre Mittel innerhalb der letzten 60 Tage vor der Einschreibung;
  • Chronische Infektion, die derzeit mit einer systemischen suppressiven Antibiotika- oder antiviralen Therapie behandelt wird, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Tuberkulose, Pneumocystis, Cytomegalovirus, Herpes-simplex-Virus, Herpes zoster und atypische Mykobakterien.
  • Vorgeschichte einer signifikanten Infektion oder wiederkehrenden Infektion, die nach Ansicht des Prüfarztes den Teilnehmer durch die Teilnahme an dieser Studie einem Risiko aussetzt.
  • Positiver Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) auf schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung.

• Die folgenden Laboranomalien:

  • Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl <1500/mm^3);
  • Thrombozytopenie (Blutplättchen <100.000/mm^3);
  • Mittelschwere Anämie (Hämoglobin, Hgb < 10 g/dl);
  • Leberfunktionstest (Aspartat-Aminotransferase [AST], Alanin-Aminotransferase [ALT] oder alkalische Phosphatase) Ergebnisse, die ≥ 1,5-mal höher sind als die Obergrenze des Normalwerts;
  • Serum-Gesamtbilirubin > 1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts oder > 3-mal die Obergrenze des Normalwerts bei Vorliegen eines Gilbert-Syndroms; oder
  • Serumamylase und Serumlipase > 1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts.

• Nierenfunktionsstörung, definiert als eine der folgenden:

  • Serumkreatinin > 1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts; oder
  • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m^2.
• Schwangerschaft;
• Stillen;
• Unwilligkeit, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zwei Formen medizinisch akzeptabler Verhütungsmethoden durch die Teilnehmer und ihre Partner (falls reproduktionsfähig) anzuwenden; oder
• Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.