Brentuximab Vedotin for systemisk sklerose (BRAVOS)

Inklusjonskriterier:

• Klassifisering av systemisk sklerose (SSc), som definert ved bruk av 2013 American College of Rheumatology/European Union League Against Rheumatism klassifisering av SSc;
• Diagnose av diffus kutan systemisk sklerose (dcSSc), som definert av LeRoy og Medsger, Kriterier for klassifisering av tidlig systemisk sklerose. J Rheumatol, 2001. 28(7): s. 1573-6;
• Sykdomsvarighet ≤ 60 måneder (definert som tiden fra den første manifestasjonen av ikke-Raynaud-fenomenet);

• Modifisert Rodnan Skin Score (mRSS) enheter ≥ 15 og ≤ 45, og begge av følgende:

  • Minst mild hudfortykkelse (≥ 1+ mRSS) på underarmen, og
  • Minst moderat hudfortykkelse (≥ 2+ mRSS) på det planlagte stedet for hudbiopsi på underarmen.

• Dokumentasjon av minst 12 uker med pågående immunsuppressiv behandling for SSc ved registreringstidspunktet, og minst 4 uker ved stabil dose, av ett av følgende:

  • Metotreksat ≤ 25 mg/uke, eller
  • Mykofenolatmofetil ≤3 gram/dag eller mykofenolatnatrium ≤2,16 gram/dag, eller
  • Azatioprin ≤3mg/kg/dag.
• Evne til å gi informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Andre revmatiske sykdommer enn diffus kutan systemisk sklerose (dcSSc); det er akseptabelt å inkludere pasienter med slitasjegikt, fibromyalgi, sicca-symptomer og sklerodermi-assosiert myopati;
• Begrenset kutan systemisk sklerose (SSc) eller sinus sklerodermi;
• Lungesykdom med Forced Vital Capacity (FVC) ≤60 % av predikert, eller Diffusing Capacity of the Lung for Carbon Monoxide (DLCO) (korrigert for hemoglobin) ≤60 % av predikert;

• Pulmonal hypertensjon (PH) eller moderat til alvorlig venstre ventrikkel dysfunksjon, definert som ett av følgende:

  • Transthorax ekkokardiografi som viser minst ett av følgende (med mindre påfølgende kateterisering av høyre hjerte ikke viser PH; eller med mindre tidligere kateterisering av høyre hjerte innen ett år ikke demonstrerte PH og ekkokardiografiresultater ikke endres vesentlig):

    • Trikuspidal regurgitasjonsstråle >2,8 m/sek eller estimert høyre ventrikkels systolisk trykk > 42 mm Hg. eller

    • Minst ett av følgende:

      1. Unormalitet i høyre atriestørrelse, form eller veggtykkelse i samsvar med PH, eller
      2. Abnormitet av høyre ventrikkels størrelse, form eller veggtykkelse i samsvar med PH, eller
      3. Unormal septumveggform i samsvar med PH.
    • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 %.
  • Høyre hjertekateterisering som viser gjennomsnittlig pulmonalarterietrykk ≥25 mm Hg i hvile;
  • Dagens bruk av godkjente medisiner for PH. Det er akseptabelt å bruke fosfodiesterase type 5 (PDE-5) hemmere for Raynauds, digitale sår, og periodisk for erektil dysfunksjon.
• Aktiv sklerodermi nyrekrise innen 4 måneder før innmelding;
• Anamnese med moderat til alvorlig nedre gastrointestinal dysmotilitet som nåværende bruk av parenteral ernæring og/eller nylig historie med intestinal pseudo-obstruksjon innen 3 måneder før registrering;

• Følgende medisiner:

  • Orale kortikosteroider >10 mg/dag med prednison eller tilsvarende innen 2 uker før påmelding;
  • Behandling med intravenøst ​​immunglobulin (IVIG) innen 12 uker før påmelding;
  • Behandling med cyklofosfamid innen 6 måneder før påmelding;
  • Bruk av biologisk eller ikke-biologisk forsøksmedisin i løpet av de siste 90 dagene, eller 5 halveringstider før påmelding, avhengig av hva som er størst;
  • Bruk av anti-TNF medisiner eller andre biologiske medisiner i løpet av de siste 90 dagene, eller 5 halveringstider før innmelding, avhengig av hva som er størst;

  • Tidligere behandling med anti-CD20 hvis ett av følgende er sant:

    • B-celler ≤ nedre normalgrense (LLN), eller
    • Behandling med anti-CD20 har vært innen 12 måneder før påmelding.
  • Enhver tidligere behandling med andre celledepletende terapier enn anti-CD20, inkludert undersøkelsesmidler, inkludert, men ikke begrenset til, CAMPATH(R), anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19; eller
  • Enhver tidligere behandling med klorambucil, benmargstransplantasjon eller total lymfoid bestråling.
• Mottak av en levende svekket vaksine innen 3 måneder etter studieregistrering;
• Samtidig malignitet eller tidligere malignitet, med unntak av tilstrekkelig behandlet basal- og plateepitelkarsinom i huden, eller karsinom in situ i livmorhalsen;
• Større kirurgi (inkludert leddkirurgi) innen 8 uker før påmelding;
• Historie med transplantasjon av faste organer eller hematopoetiske stamceller;
• Anamnese med primær immunsvikt;
• Komorbiditeter som krever systemisk kortikosteroidbehandling, inkludert de som har krevd tre eller flere kurer med systemiske kortikosteroider i løpet av de 12 månedene før påmelding;
• Nåværende rusmisbruk eller historie med rusmisbruk innen 12 måneder før påmelding;
• Anamnese med alvorlig depresjon eller alvorlig psykiatrisk tilstand;
• Mangel på perifer venøs tilgang;
• Kjent overfølsomhet overfor brentuximab vedotin, en komponent derav, eller hjelpestoffet i legemiddelformuleringen;

• Alvorlig, progressiv eller ukontrollert nyre-, lever-, hematologisk, gastrointestinal, lunge-, hjerte- eller nevrologisk sykdom (eller, etter etterforskerens mening, enhver annen samtidig medisinsk tilstand som setter deltakeren i fare ved å delta i denne studien), inkludert men ikke begrenset til:

  • Ukompensert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III eller VI);
  • Klinisk signifikant aktiv koronararteriesykdom (f.eks. ustabil angina eller akutt hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding);
  • Nylig aktiv cerebrovaskulær sykdom (f.eks. hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før påmelding);
  • Ukontrollert systemisk hypertensjon;
  • Bekreftet diagnose av diabetes mellitus;
  • Pankreatitt innen 30 dager før påmelding; eller
  • Anamnese eller tilstedeværelse av perifer nevropati, slik som mononevritt multipleks, akutt eller kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati, aksonale sensorimotoriske nevropatier eller medikamentrelatert nevropati eller nevritt.

• Bevis på infeksjon:

  • Eventuelle infiserte sår ved registrering;
  • Aktive bakterielle, virale, sopp- eller opportunistiske infeksjoner som krever systemisk anti-infeksjonsterapi;

  • Bevis på nåværende eller tidligere infeksjon med tuberkulose:

    • Positive QuantiFERON® - TB Gold eller TB Gold Plus testresultater.

  • Merk: Test av renset proteinderivat (PPD) tuberkulin kan erstattes med QuantiFERON® - TB Gold eller TB fold Plus-test.

    • Indeterminant QuantiFERON® - TB Gold testresultater, med mindre etterfulgt av en påfølgende negativ PPD eller negativ QuantiFERON® og godkjenning av lokal avdeling for infeksjonssykdommer.

  • Bevis på nåværende eller tidligere infeksjon med:

    • Humant immunsviktvirus (HIV), eller
    • Hepatitt B-virus (som vurdert av hepatitt B-overflateantigen, HBsAg og antistoff mot hepatitt B-kjerneantigen, anti-HBc), eller
    • Hepatitt C-virus (HCV), med unntak av adekvat behandlet HCV med dokumentasjon på vedvarende virologisk respons, definert som upåviselig HCV-RNA minst 12 uker etter avsluttet behandling.
  • Historie med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML);
  • Sykehusinnleggelse for behandling av infeksjoner eller parenterale (intravenøse eller intramuskulære) antibakterielle midler, antivirale midler, soppdrepende midler eller antiparasittiske midler innen de siste 60 dagene før påmelding;
  • Kronisk infeksjon som for tiden behandles med systemisk suppressiv antibiotika eller antiviral terapi, inkludert, men ikke begrenset til, tuberkulose, pneumocystis, cytomegalovirus, herpes simplex-virus, herpes zoster og atypiske mykobakterier.
  • Historie med betydelig infeksjon eller tilbakevendende infeksjon som, etter etterforskerens mening, setter deltakeren i fare ved å delta i denne studien.
  • Positiv polymerasekjedereaksjon (PCR) test for alvorlig akutt respiratorisk syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) innen 14 dager før påmelding.

• Følgende laboratorieavvik:

  • nøytropeni (absolutt nøytrofiltall <1500/mm^3);
  • Trombocytopeni (blodplater <100 000/mm^3);
  • Moderat alvorlig anemi (hemoglobin, Hgb < 10 g/dL);
  • Leverfunksjonstest (aspartataminotransferase [AST], alaninaminotransferase [ALT] eller alkalisk fosfatase) resultater som er ≥ 1,5 ganger øvre normalgrense;
  • Totalt serumbilirubin > 1,5 ganger øvre normalgrense, eller > 3 ganger øvre normalgrense i nærvær av Gilberts syndrom; eller
  • Serumamylase og serumlipase > 1,5 ganger øvre normalgrense.

• Nyredysfunksjon, definert som ett av følgende:

  • Serumkreatinin > 1,5 ganger øvre normalgrense; eller
  • Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) < 60 mL/min/1,73m^2.
• Svangerskap;
• Amming;
• Uvillighet til å bruke to former for medisinsk akseptable prevensjonsmetoder av deltakerne og deres partnere (hvis av reproduksjonspotensial) under studien og i minst 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet; eller
• Manglende evne til å overholde studie- og oppfølgingsprosedyrer.