Brentuximab Vedotin til systemisk sklerose (BRAVOS)

Inklusionskriterier:

• Klassifikation af systemisk sklerose (SSc), som defineret ved hjælp af 2013 American College of Rheumatology/European Union League Against Rheumatism klassificering af SSc;
• Diagnose af diffus kutan systemisk sklerose (dcSSc), som defineret af LeRoy og Medsger, Kriterier for klassificering af tidlig systemisk sklerose. J Rheumatol, 2001. 28(7): s. 1573-6;
• Sygdomsvarighed ≤ 60 måneder (defineret som tiden fra det første ikke-Raynaud-fænomen manifestation);

• Modified Rodnan Skin Score (mRSS) enheder ≥ 15 og ≤ 45, og begge af følgende:

  • Mindst mild hudfortykkelse (≥ 1+ mRSS) af underarmen, og
  • Mindst moderat hudfortykkelse (≥ 2+ mRSS) på det planlagte sted for underarmshudbiopsi.

• Dokumentation for mindst 12 ugers igangværende immunsuppressiv behandling for SSc på indskrivningstidspunktet og mindst 4 uger ved en stabil dosis af en af ​​følgende:

  • Methotrexat ≤ 25 mg/uge, eller
  • Mycophenolatmofetil ≤3 gram/dag eller mycophenolatnatrium ≤2,16 gram/dag, eller
  • Azathioprin ≤3mg/kg/dag.
• Evne til at give informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Reumatisk sygdom bortset fra diffus kutan systemisk sklerose (dcSSc); det er acceptabelt at inkludere patienter med slidgigt, fibromyalgi, sicca-symptomer og sklerodermi-associeret myopati;
• Begrænset kutan systemisk sklerose (SSc) eller sinus sklerodermi;
• Lungesygdom med Forced Vital Capacity (FVC) ≤60 % af forudsagt, eller Diffusing Capacity of the Lung for Carbon Monoxide (DLCO) (korrigeret for hæmoglobin) ≤60 % af forudsagt;

• Pulmonal hypertension (PH) eller moderat til svær venstre ventrikulær dysfunktion, defineret som en af ​​følgende:

  • Transthorax ekkokardiografi, der viser mindst én af følgende (medmindre efterfølgende kateterisering af højre hjerte ikke viser PH; eller medmindre tidligere kateterisering af højre hjerte inden for et år ikke har påvist PH, og ekkokardiografiresultater ikke ændres væsentligt):

    • Trikuspidal regurgitationsstråle >2,8 m/sek eller estimeret højre ventrikulært systolisk tryk > 42 mm Hg. eller

    • Mindst én af følgende:

      1. Abnormitet af højre atriel størrelse, form eller vægtykkelse i overensstemmelse med PH, eller
      2. Abnormitet af højre ventrikulær størrelse, form eller vægtykkelse i overensstemmelse med PH, eller
      3. Unormal septalvægsform i overensstemmelse med PH.
    • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50%.
  • Højre hjertekateterisering, der viser gennemsnitligt pulmonalarterietryk ≥25 mm Hg i hvile;
  • Nuværende brug af godkendte lægemidler til PH. Det er acceptabelt at bruge phosphodiesterase type 5 (PDE-5) hæmmere til Raynauds, digitale sår og intermitterende til erektil dysfunktion.
• Aktiv sklerodermi nyrekrise inden for de 4 måneder før indskrivning;
• Anamnese med moderat til svær nedre gastrointestinal dysmotilitet, såsom aktuel brug af parenteral ernæring og/eller nylig historik med intestinal pseudo-obstruktion inden for 3 måneder før tilmelding;

• Følgende medicin:

  • Orale kortikosteroider >10 mg/dag af prednison eller tilsvarende inden for 2 uger før indskrivning;
  • Behandling med intravenøst ​​immunglobulin (IVIG) inden for 12 uger før tilmelding;
  • Behandling med cyclophosphamid inden for 6 måneder før tilmelding;
  • Brug af biologisk eller ikke-biologisk forsøgsmedicin inden for de seneste 90 dage eller 5 halveringstider før tilmelding, alt efter hvad der er størst;
  • Brug af anti-TNF medicin eller anden biologisk medicin inden for de seneste 90 dage eller 5 halveringstider før tilmelding, alt efter hvad der er størst;

  • Forudgående behandling med anti-CD20, hvis et af følgende er sandt:

    • B-celler ≤ nedre normalgrænse (LLN), eller
    • Behandling med anti-CD20 har været inden for 12 måneder før indskrivning.
  • Enhver tidligere behandling med andre celleudslipende terapier end anti-CD20, inklusive undersøgelsesmidler, herunder, men ikke begrænset til, CAMPATH(R), anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19; eller
  • Enhver tidligere behandling med chlorambucil, knoglemarvstransplantation eller total lymfoid bestråling.
• Modtagelse af en levende svækket vaccine inden for 3 måneder efter tilmelding til studiet;
• Samtidige maligniteter eller en anamnese med malignitet, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basal- og pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen;
• Større operation (inklusive ledkirurgi) inden for 8 uger før tilmelding;
• Anamnese med transplantation af faste organer eller hæmatopoietiske stamceller;
• Anamnese med primær immundefekt;
• Komorbiditeter, der kræver systemisk kortikosteroidbehandling, inklusive dem, der har krævet tre eller flere kure med systemiske kortikosteroider inden for de 12 måneder forud for indskrivning;
• Aktuelt stofmisbrug eller historie med stofmisbrug inden for 12 måneder før tilmelding;
• Anamnese med svær depression eller alvorlig psykiatrisk tilstand;
• Mangel på perifer venøs adgang;
• Kendt overfølsomhed over for brentuximab vedotin, en komponent deraf, eller hjælpestoffet indeholdt i lægemiddelformuleringen;

• Alvorlig, fremadskridende eller ukontrolleret nyre-, lever-, hæmatologisk, gastrointestinal, pulmonal, hjerte- eller neurologisk sygdom (eller, efter investigatorens mening, enhver anden samtidig medicinsk tilstand, der bringer deltageren i fare ved at deltage i denne undersøgelse), inklusive men ikke begrænset til:

  • Ukompenseret kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association klasse III eller VI);
  • Klinisk signifikant aktiv koronararteriesygdom (f.eks. ustabil angina eller akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning);
  • Nylig aktiv cerebrovaskulær sygdom (f.eks. slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før indskrivning);
  • Ukontrolleret systemisk hypertension;
  • Bekræftet diagnose af diabetes mellitus;
  • Pancreatitis inden for 30 dage før tilmelding; eller
  • Anamnese eller tilstedeværelse af perifer neuropati, såsom mononeuritis multiplex, akut eller kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati, aksonale sensorimotoriske neuropatier eller lægemiddelrelateret neuropati eller neuritis.

• Bevis på infektion:

  • Ethvert inficeret sår ved tilmelding;
  • Aktive bakterielle, virale, svampe- eller opportunistiske infektioner, der kræver systemisk anti-infektionsterapi;

  • Bevis på nuværende eller tidligere infektion med tuberkulose:

    • Positive QuantiFERON® - TB Gold eller TB Gold Plus testresultater.

  • Bemærk: Oprenset proteinderivat (PPD) tuberkulintest kan erstatte QuantiFERON® - TB Gold eller TB fold Plus test.

    • Indeterminant QuantiFERON® - TB Gold testresultater, medmindre de efterfølges af en efterfølgende negativ PPD eller negativ QuantiFERON® og clearing af den lokale afdeling for infektionssygdomme.

  • Bevis på nuværende eller tidligere infektion med:

    • Humant immundefektvirus (HIV), eller
    • Hepatitis B-virus (som vurderet ved hepatitis B-overfladeantigen, HBsAg og antistof mod hepatitis B-kerneantigen, anti-HBc), eller
    • Hepatitis C-virus (HCV), med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet HCV med dokumentation for vedvarende virologisk respons, defineret som upåviselig HCV-RNA mindst 12 uger efter behandlingens afslutning.
  • Anamnese med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML);
  • Hospitalsindlæggelse til behandling af infektioner eller parenterale (intravenøse eller intramuskulære) antibakterielle midler, antivirale midler, anti-svampe eller antiparasitære midler inden for de seneste 60 dage før tilmelding;
  • Kronisk infektion, der i øjeblikket behandles med systemisk suppressiv antibiotika eller antiviral terapi, herunder, men ikke begrænset til, tuberkulose, pneumocystis, cytomegalovirus, herpes simplex virus, herpes zoster og atypiske mykobakterier.
  • Anamnese med betydelig infektion eller tilbagevendende infektion, der efter investigators mening sætter deltageren i fare ved at deltage i denne undersøgelse.
  • Positiv polymerasekædereaktion (PCR) test for alvorligt akut respiratorisk syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) inden for 14 dage før tilmelding.

• Følgende laboratorieabnormiteter:

  • Neutropeni (absolut neutrofiltal <1500/mm^3);
  • Trombocytopeni (blodplader <100.000/mm^3);
  • Moderat svær anæmi (hæmoglobin, Hgb < 10 g/dL);
  • Leverfunktionstest (aspartataminotransferase [AST], alaninaminotransferase [ALT] eller alkalisk fosfatase) resultater, der er ≥ 1,5 gange den øvre normalgrænse;
  • Serum total bilirubin > 1,5 gange den øvre grænse for normal, eller > 3 gange den øvre grænse for normal i nærvær af Gilberts syndrom; eller
  • Serumamylase og serumlipase > 1,5 gange den øvre normalgrænse.

• Renal dysfunktion, defineret som en af ​​følgende:

  • Serumkreatinin > 1,5 gange den øvre grænse for normal; eller
  • Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) < 60 mL/min/1,73m^2.
• Graviditet;
• Amning;
• Uvillighed til at bruge to former for medicinsk acceptable præventionsmetoder af deltagere og deres partnere (hvis af reproduktionspotentiale) under undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; eller
• Manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer.