Brentuximabe Vedotin para Esclerose Sistêmica (BRAVOS)

Critério de inclusão:

• Classificação de Esclerose Sistêmica (ES), conforme definido usando a classificação de ES de 2013 do American College of Rheumatology/European Union League Against Rheumatism;
• Diagnóstico de Esclerose Sistêmica Cutânea Difusa (dcSSc), conforme definido por LeRoy e Medsger, Critérios para a classificação da esclerose sistêmica precoce. J Reumatol, 2001. 28(7): p. 1573-6;
• Duração da doença ≤ 60 meses (definida como o tempo desde a primeira manifestação do fenômeno não Raynaud);

• Unidades modificadas de Rodnan Skin Score (mRSS) ≥ 15 e ≤ 45, e ambos os seguintes:

  • Pelo menos espessamento leve da pele (≥ 1+ mRSS) do antebraço e
  • Pelo menos espessamento moderado da pele (≥ 2+ mRSS) no local planejado para biópsia de pele do antebraço.

• Documentação de pelo menos 12 semanas de terapia imunossupressora em andamento para ES no momento da inscrição e pelo menos 4 semanas em uma dose estável, de um dos seguintes:

  • Metotrexato ≤ 25 mg/semana, ou
  • Micofenolato de mofetil ≤3 gramas/dia ou micofenolato de sódio ≤2,16 gramas/dia, ou
  • Azatioprina ≤3mg/kg/dia.
• Capacidade de fornecer consentimento informado.

Critério de exclusão:

• Doença reumática diferente da Esclerose Sistêmica Cutânea Difusa (dcSSc); é aceitável incluir pacientes com osteoartrite, fibromialgia, sintomas sicca e miopatia associada à esclerodermia;
• Esclerose sistêmica cutânea limitada (SSc) ou esclerodermia sine;
• Doença pulmonar com Capacidade Vital Forçada (FVC) ≤60% do previsto, ou Capacidade de Difusão do Pulmão para Monóxido de Carbono (DLCO) (corrigida para hemoglobina) ≤60% do previsto;

• Hipertensão pulmonar (HP) ou disfunção ventricular esquerda moderada a grave, definida como um dos seguintes:

  • Ecocardiografia transtorácica demonstrando pelo menos um dos seguintes (a menos que o cateterismo cardíaco direito subsequente não demonstre HP; ou a menos que o cateterismo cardíaco direito anterior dentro de um ano não demonstre HP e os resultados da ecocardiografia não sejam significativamente alterados):

    • Jato de regurgitação tricúspide >2,8 m/seg ou pressão sistólica ventricular direita estimada > 42 mm Hg. ou

    • Pelo menos um dos seguintes:

      1. Anormalidade do tamanho, forma ou espessura da parede do átrio direito consistente com HP, ou
      2. Anormalidade do tamanho, forma ou espessura da parede do ventrículo direito consistente com HP, ou
      3. Formato anormal da parede septal compatível com HP.
    • Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) <50%.
  • Cateterismo cardíaco direito mostrando pressão média da artéria pulmonar ≥25 mm Hg em repouso;
  • Uso atual de medicamentos aprovados para HP. É aceitável usar inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5) para Raynaud, úlceras digitais e intermitentemente para disfunção erétil.
• Crise renal de esclerodermia ativa nos 4 meses anteriores à inscrição;
• História de dismotilidade gastrointestinal inferior moderada a grave, como uso atual de nutrição parenteral e/ou história recente de pseudo-obstrução intestinal nos 3 meses anteriores à inscrição;

• Os seguintes medicamentos:

  • Corticosteróides orais >10 mg/dia de prednisona ou equivalente dentro de 2 semanas antes da inscrição;
  • Tratamento com Imunoglobulina Intravenosa (IVIG) dentro de 12 semanas antes da inscrição;
  • Tratamento com ciclofosfamida dentro de 6 meses antes da inscrição;
  • Uso de medicação experimental biológica ou não biológica nos últimos 90 dias, ou 5 meias-vidas antes da inscrição, o que for maior;
  • Uso de medicação anti-TNF ou outros medicamentos biológicos nos últimos 90 dias, ou 5 meias-vidas antes da inscrição, o que for maior;

  • Tratamento prévio com anti-CD20 se qualquer um dos seguintes for verdadeiro:

    • Células B ≤ limite inferior do normal (LLN), ou
    • O tratamento com anti-CD20 foi realizado 12 meses antes da inscrição.
  • Qualquer tratamento anterior com terapias de depleção de células que não sejam anti-CD20, incluindo agentes em investigação, incluindo, entre outros, CAMPATH(R), anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19; ou
  • Qualquer tratamento anterior com clorambucil, transplante de medula óssea ou irradiação linfoide total.
• Recebimento de uma vacina viva atenuada dentro de 3 meses da inscrição no estudo;
• Malignidades concomitantes ou história de malignidade, com exceção de carcinoma basocelular e escamoso da pele adequadamente tratado ou carcinoma in situ do colo do útero;
• Cirurgia de grande porte (incluindo cirurgia articular) dentro de 8 semanas antes da inscrição;
• Histórico de transplante de órgãos sólidos ou células-tronco hematopoiéticas;
• História de imunodeficiência primária;
• Comorbidades que requerem terapia com corticosteroides sistêmicos, incluindo aquelas que exigiram três ou mais cursos de corticosteroides sistêmicos nos 12 meses anteriores à inscrição;
• Abuso atual de substâncias ou histórico de abuso de substâncias dentro de 12 meses antes da inscrição;
• História de depressão grave ou condição psiquiátrica grave;
• Falta de acesso venoso periférico;
• Hipersensibilidade conhecida ao brentuximabe vedotina, a um de seus componentes ou ao excipiente contido na formulação do medicamento;

• Doença renal, hepática, hematológica, gastrointestinal, pulmonar, cardíaca ou neurológica grave, progressiva ou descontrolada (ou, na opinião do investigador, qualquer outra condição médica concomitante que coloque o participante em risco ao participar deste estudo), incluindo, mas não limitado a:

  • Insuficiência cardíaca congestiva descompensada (Classe III ou VI da New York Heart Association);
  • Doença arterial coronariana ativa clinicamente significativa (por exemplo, angina instável ou infarto agudo do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição);
  • Doença cerebrovascular ativa recentemente (por exemplo, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da inscrição);
  • hipertensão sistêmica descontrolada;
  • Diagnóstico confirmado de diabetes mellitus;
  • Pancreatite nos 30 dias anteriores à inscrição; ou
  • História ou presença de neuropatia periférica, como mononeurite múltipla, polineuropatia desmielinizante inflamatória aguda ou crônica, neuropatias sensório-motoras axonais ou neuropatia ou neurite relacionada a drogas.

• Evidência de infecção:

  • Qualquer úlcera infectada na inscrição;
  • Infecções bacterianas, virais, fúngicas ou oportunistas ativas que requerem terapia anti-infecciosa sistêmica;

  • Evidência de infecção atual ou anterior por tuberculose:

    • Resultados positivos do teste QuantiFERON® - TB Gold ou TB Gold Plus.

  • Nota: O teste de tuberculina derivado de proteína purificada (PPD) pode ser substituído pelo teste QuantiFERON® - TB Gold ou TB fold Plus.

    • Resultados indeterminados do teste QuantiFERON® - TB Gold, a menos que sejam seguidos por um PPD negativo subsequente ou QuantiFERON® negativo e liberação pelo departamento local de Doenças Infecciosas.

  • Evidência de infecção atual ou anterior com:

    • Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), ou
    • Vírus da Hepatite B (conforme avaliado pelo antígeno de superfície da hepatite B, HBsAg e anticorpo para o antígeno central da hepatite B, anti-HBc), ou
    • Vírus da Hepatite C (HCV), com exceção do HCV tratado adequadamente com documentação de resposta virológica sustentada, definida como RNA do HCV indetectável pelo menos 12 semanas após o final do tratamento.
  • História de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP);
  • Hospitalização para tratamento de infecções ou antibacterianos, antivirais, antifúngicos ou antiparasitários parenterais (intravenosos ou intramusculares) nos últimos 60 dias anteriores à inscrição;
  • Infecção crônica que está sendo tratada atualmente com antibiótico supressor sistêmico ou terapia antiviral, incluindo, entre outros, tuberculose, pneumocistose, citomegalovírus, vírus herpes simplex, herpes zoster e micobactérias atípicas.
  • História de infecção significativa ou infecção recorrente que, na opinião do investigador, coloca o participante em risco ao participar deste estudo.
  • Teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) positivo para Coronavírus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) dentro de 14 dias antes da inscrição.

• As seguintes anormalidades laboratoriais:

  • Neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos <1500/mm^3);
  • Trombocitopenia (plaquetas <100.000/mm^3);
  • Anemia moderadamente grave (hemoglobina, Hgb < 10 g/dL);
  • Teste de função hepática (aspartato aminotransferase [AST], alanina aminotransferase [ALT] ou fosfatase alcalina) resultados ≥ 1,5 vezes o limite superior do normal;
  • Bilirrubina total sérica > 1,5 vezes o limite superior do normal, ou > 3 vezes o limite superior do normal na presença de síndrome de Gilbert; ou
  • Amilase sérica e lipase sérica > 1,5 vezes o limite superior do normal.

• Disfunção renal, definida como qualquer um dos seguintes:

  • Creatinina sérica > 1,5 vezes o limite superior do normal; ou
  • Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) < 60 mL/min/1,73m^2.
• Gravidez;
• Amamentação;
• Relutância em usar duas formas de métodos contraceptivos medicamente aceitáveis ​​pelos participantes e seus parceiros (se com potencial reprodutivo) durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento do estudo; ou
• Incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento.