Brentuximab Vedotin per la sclerosi sistemica (BRAVOS)

Criterio di inclusione:

• Classificazione della sclerosi sistemica (SSc), come definita utilizzando la classificazione della SSc dell'American College of Rheumatology/European Union League Against Rheumatism del 2013;
• Diagnosi di sclerosi sistemica cutanea diffusa (dcSSc), come definita da LeRoy e Medsger, Criteri per la classificazione della sclerosi sistemica precoce. J Reumatolo, 2001. 28(7): pag. 1573-6;
• Durata della malattia ≤ 60 mesi (definita come tempo dalla prima manifestazione del fenomeno non Raynaud);

• Unità del Rodnan Skin Score modificato (mRSS) ≥ 15 e ≤ 45, ed entrambi i seguenti:

  • Almeno un lieve ispessimento cutaneo (≥ 1+ mRSS) dell'avambraccio, e
  • Ispessimento cutaneo almeno moderato (≥ 2+ mRSS) nel sito di biopsia cutanea dell'avambraccio pianificato.

• Documentazione di almeno 12 settimane di terapia immunosoppressiva in corso per SSc al momento dell'arruolamento, e almeno 4 settimane a una dose stabile, di uno dei seguenti:

  • Metotrexato ≤ 25 mg/settimana, o
  • Micofenolato mofetile ≤3 grammi/giorno o micofenolato sodico ≤2,16 grammi/giorno, o
  • Azatioprina ≤3 mg/kg/giorno.
• Capacità di fornire il consenso informato.

Criteri di esclusione:

• Malattie reumatiche diverse dalla sclerosi sistemica cutanea diffusa (dcSSc); è accettabile includere pazienti con osteoartrite, fibromialgia, sintomi di sicca e miopatia associata a sclerodermia;
• Sclerosi sistemica cutanea limitata (SSc) o sine sclerodermia;
• Malattia polmonare con capacità vitale forzata (FVC) ≤60% del previsto o capacità di diffusione del polmone per il monossido di carbonio (DLCO) (corretta per l'emoglobina) ≤60% del previsto;

• Ipertensione polmonare (IP) o disfunzione ventricolare sinistra da moderata a grave, definita come una delle seguenti:

  • Ecocardiografia transtoracica che dimostri almeno uno dei seguenti (a meno che il successivo cateterismo del cuore destro non dimostri IP; o a meno che il precedente cateterismo del cuore destro entro un anno non abbia dimostrato IP e i risultati dell'ecocardiografia non siano significativamente modificati):

    • Getto di rigurgito tricuspidale > 2,8 m/sec o pressione sistolica ventricolare destra stimata > 42 mm Hg. O

    • Almeno uno dei seguenti:

      1. Anomalia della dimensione, della forma o dello spessore della parete dell'atrio destro compatibile con PH, o
      2. Anomalia delle dimensioni, della forma o dello spessore della parete del ventricolo destro compatibile con PH, o
      3. Forma anormale della parete del setto compatibile con PH.
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%.
  • Cateterizzazione del cuore destro che mostra una pressione arteriosa polmonare media ≥25 mm Hg a riposo;
  • Uso corrente di farmaci approvati per PH. È accettabile l'uso di inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5) per Raynaud, ulcere digitali e in modo intermittente per la disfunzione erettile.
• Crisi renale da sclerodermia attiva nei 4 mesi precedenti l'arruolamento;
• - Storia di dismotilità gastrointestinale inferiore da moderata a grave come uso corrente di nutrizione parenterale e / o storia recente di pseudo-ostruzione intestinale entro 3 mesi prima dell'arruolamento;

• I seguenti farmaci:

  • Corticosteroidi orali> 10 mg / die di prednisone o equivalente entro 2 settimane prima dell'arruolamento;
  • Trattamento con immunoglobulina endovenosa (IVIG) entro 12 settimane prima dell'arruolamento;
  • Trattamento con ciclofosfamide entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
  • Uso di farmaci sperimentali biologici o non biologici negli ultimi 90 giorni o 5 emivite prima dell'arruolamento, a seconda di quale sia maggiore;
  • Uso di farmaci anti-TNF o altri farmaci biologici negli ultimi 90 giorni o 5 emivite prima dell'arruolamento, a seconda di quale sia maggiore;

  • Trattamento precedente con anti-CD20 se si verifica una delle seguenti condizioni:

    • cellule B ≤ limite inferiore della norma (LLN), o
    • Il trattamento con anti-CD20 è stato effettuato entro 12 mesi prima dell'arruolamento.
  • Qualsiasi trattamento precedente con terapie di deplezione cellulare diverse dall'anti-CD20, inclusi agenti sperimentali, inclusi ma non limitati a, CAMPATH(R), anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19; O
  • Qualsiasi precedente trattamento con clorambucile, trapianto di midollo osseo o irradiazione linfoide totale.
• Ricezione di un vaccino vivo attenuato entro 3 mesi dall'arruolamento nello studio;
• Tumori maligni concomitanti o una storia di malignità, ad eccezione del carcinoma a cellule basali e squamose della pelle adeguatamente trattato o del carcinoma in situ della cervice;
• Chirurgia maggiore (compresa la chirurgia articolare) entro 8 settimane prima dell'arruolamento;
• Storia di trapianto di organi solidi o di cellule staminali emopoietiche;
• Storia di immunodeficienza primaria;
• Comorbidità che richiedono una terapia con corticosteroidi sistemici, comprese quelle che hanno richiesto tre o più cicli di corticosteroidi sistemici entro i 12 mesi precedenti l'arruolamento;
• Abuso di sostanze attuale o storia di abuso di sostanze entro 12 mesi prima dell'iscrizione;
• Storia di grave depressione o grave condizione psichiatrica;
• Mancanza di accesso venoso periferico;
• Ipersensibilità nota a brentuximab vedotin, a un suo componente o all'eccipiente contenuto nella formulazione del farmaco;

• Malattia renale, epatica, ematologica, gastrointestinale, polmonare, cardiaca o neurologica grave, progressiva o incontrollata (o, secondo l'opinione dello sperimentatore, qualsiasi altra condizione medica concomitante che metta a rischio il partecipante partecipando a questo studio), incluso ma non limitato a:

  • Insufficienza cardiaca congestizia non compensata (New York Heart Association Classe III o VI);
  • Malattia coronarica attiva clinicamente significativa (ad es. Angina instabile o infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima dell'arruolamento);
  • Malattia cerebrovascolare attiva di recente (ad esempio, ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima dell'arruolamento);
  • Ipertensione sistemica incontrollata;
  • Diagnosi confermata di diabete mellito;
  • Pancreatite entro 30 giorni prima dell'arruolamento; O
  • Anamnesi o presenza di neuropatia periferica, come mononeurite multipla, polineuropatia demielinizzante infiammatoria acuta o cronica, neuropatie sensomotorie assonali o neuropatia o neurite da farmaci.

• Evidenza di infezione:

  • Qualsiasi ulcera infetta all'arruolamento;
  • Infezioni batteriche, virali, fungine o opportunistiche attive che richiedono una terapia antinfettiva sistemica;

  • Evidenza di infezione attuale o pregressa da tubercolosi:

    • Risultati positivi del test QuantiFERON® - TB Gold o TB Gold Plus.

  • Nota: il test della tubercolina derivato proteico purificato (PPD) può essere sostituito con il test QuantiFERON® - TB Gold o TB fold Plus.

    • Risultati del test QuantiFERON® - TB Gold indeterminati, a meno che non siano seguiti da un successivo PPD negativo o QuantiFERON® negativo e autorizzazione da parte del dipartimento locale di malattie infettive.

  • Evidenza di infezione attuale o pregressa con:

    • Virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o
    • Virus dell'epatite B (valutato mediante l'antigene di superficie dell'epatite B, HBsAg e l'anticorpo contro l'antigene centrale dell'epatite B, anti-HBc), o
    • Virus dell'epatite C (HCV), ad eccezione dell'HCV adeguatamente trattato con documentazione di risposta virologica sostenuta, definita come HCV RNA non rilevabile almeno 12 settimane dopo la fine del trattamento.
  • Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML);
  • Ricovero in ospedale per il trattamento di infezioni o antibatterici parenterali (per via endovenosa o intramuscolare), antivirali, antimicotici o agenti antiparassitari negli ultimi 60 giorni prima dell'arruolamento;
  • Infezione cronica attualmente trattata con terapia antibiotica soppressiva sistemica o antivirale, inclusi ma non limitati a tubercolosi, pneumocystis, citomegalovirus, virus herpes simplex, herpes zoster e micobatteri atipici.
  • Storia di infezione significativa o infezione ricorrente che, a parere dello sperimentatore, mette a rischio il partecipante partecipando a questo studio.
  • Test positivo della reazione a catena della polimerasi (PCR) per la sindrome respiratoria acuta grave Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) entro 14 giorni prima dell'arruolamento.

• Le seguenti anomalie di laboratorio:

  • Neutropenia (conta assoluta dei neutrofili <1500/mm^3);
  • Trombocitopenia (piastrine <100.000/mm^3);
  • Anemia moderatamente grave (emoglobina, Hgb < 10 g/dL);
  • Test di funzionalità epatica (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT] o fosfatasi alcalina) che sono ≥ 1,5 volte il limite superiore della norma;
  • Bilirubina totale sierica > 1,5 volte il limite superiore della norma o > 3 volte il limite superiore della norma in presenza della sindrome di Gilbert; O
  • Amilasi sierica e lipasi sierica > 1,5 volte il limite superiore della norma.

• Disfunzione renale, definita come una delle seguenti:

  • Creatinina sierica > 1,5 volte il limite superiore della norma; O
  • Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 60 mL/min/1,73 m^2.
• Gravidanza;
• Allattamento al seno;
• Riluttanza a utilizzare due forme di metodi contraccettivi accettabili dal punto di vista medico da parte dei partecipanti e dei loro partner (se potenzialmente riproduttivi) durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio; O
• Incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up.