Брентуксимаб ведотин при системном склерозе (BRAVOS)

Критерии включения:

• Классификация системного склероза (СС), определенная с использованием классификации СС Американского колледжа ревматологии/Лиги Европейского союза по борьбе с ревматизмом 2013 года;
• Диагностика диффузного кожного системного склероза (dcSSc) по определению Лероя и Медсгера, Критерии классификации раннего системного склероза. Дж. Ревматол, 2001. 28(7): с. 1573-6;
• Длительность заболевания ≤ 60 мес (определяется как время от первого проявления феномена не-Рейно);

• Единицы модифицированной шкалы кожи Роднана (mRSS) ≥ 15 и ≤ 45, а также оба следующих признака:

  • По меньшей мере незначительное утолщение кожи (≥ 1+ mRSS) на предплечье и
  • По меньшей мере умеренное утолщение кожи (≥ 2+ mRSS) в месте планируемой биопсии кожи предплечья.

• Документация по крайней мере 12 недель продолжающейся иммуносупрессивной терапии ССД на момент регистрации и по крайней мере 4 недели при стабильной дозе одного из следующих:

  • Метотрексат ≤ 25 мг/неделю или
  • Микофенолят мофетил ≤3 г/день или микофенолат натрия ≤2,16 г/день, или
  • Азатиоприн ≤3 мг/кг/день.
• Возможность дать информированное согласие.

Критерий исключения:

• Ревматическое заболевание, отличное от диффузного кожного системного склероза (dcSSc); допустимо включать пациентов с остеоартритом, фибромиалгией, симптомами сухости и склеродермической миопатией;
• Ограниченный кожный системный склероз (СС) или синусовая склеродермия;
• Заболевание легких с форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ) ≤60% от прогнозируемого или диффузионной способностью легких по монооксиду углерода (DLCO) (с поправкой на гемоглобин) ≤60% от прогнозируемого;

• Легочная гипертензия (ЛГ) или умеренная или тяжелая дисфункция левого желудочка, определяемая как одно из следующего:

  • Трансторакальная эхокардиография, демонстрирующая хотя бы один из следующих признаков (за исключением случаев, когда последующая катетеризация правых отделов сердца не демонстрирует ЛГ; или если предыдущая катетеризация правых отделов сердца в течение одного года не продемонстрировала ЛГ и результаты эхокардиографии существенно не изменились):

    • Струя трехстворчатой ​​регургитации > 2,8 м/сек или оценочное систолическое давление в правом желудочке > 42 мм рт. или

    • Хотя бы одно из следующего:

      1. Аномалия размера, формы или толщины стенки правого предсердия, соответствующая ЛГ, или
      2. Аномалия размера, формы или толщины стенки правого желудочка, соответствующая ЛГ, или
      3. Аномальная форма стенки перегородки соответствует легочной гипертензии.
    • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%.
  • Катетеризация правых отделов сердца показывает среднее давление в легочной артерии ≥25 мм рт.ст. в покое;
  • Текущее использование одобренных препаратов для лечения ЛГ. Допустимо использование ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5) при синдроме Рейно, дигитальных язвах и периодически при эректильной дисфункции.
• Активный склеродермический почечный криз в течение 4 месяцев до включения в исследование;
• Нарушения моторики нижних отделов желудочно-кишечного тракта в анамнезе от умеренной до тяжелой степени, такие как текущее использование парентерального питания и/или недавняя история кишечной псевдонепроходимости в течение 3 месяцев до включения в исследование;

• Следующие лекарства:

  • Пероральные кортикостероиды > 10 мг/день преднизолона или эквивалента в течение 2 недель до регистрации;
  • Лечение внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ) в течение 12 недель до регистрации;
  • Лечение циклофосфамидом в течение 6 месяцев до включения в исследование;
  • Использование исследуемых биологических или небиологических препаратов в течение последних 90 дней или 5 периодов полувыведения до регистрации, в зависимости от того, что больше;
  • Использование препаратов против TNF или других биологических препаратов в течение последних 90 дней или 5 периодов полувыведения до регистрации, в зависимости от того, что больше;

  • Предшествующее лечение анти-CD20, если верно одно из следующих условий:

    • В-клетки ≤ нижней границы нормы (LLN), или
    • Лечение анти-CD20 проводилось в течение 12 месяцев до включения в исследование.
  • Любое предшествующее лечение клеточно-истощающей терапией, отличной от анти-CD20, включая исследуемые агенты, включая, но не ограничиваясь ими, CAMPATH®, анти-CD4, анти-CD5, анти-CD3, анти-CD19; или
  • Любое предшествующее лечение хлорамбуцилом, трансплантация костного мозга или общее облучение лимфоидной ткани.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 3 месяцев после включения в исследование;
• Сопутствующие злокачественные новообразования или злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки;
• Серьезная хирургия (включая операцию на суставах) в течение 8 недель до зачисления;
• История трансплантации твердых органов или гемопоэтических стволовых клеток;
• История первичного иммунодефицита;
• Сопутствующие заболевания, требующие терапии системными кортикостероидами, в том числе те, которые потребовали трех или более курсов системных кортикостероидов в течение 12 месяцев до регистрации;
• Текущее злоупотребление психоактивными веществами или история злоупотребления психоактивными веществами в течение 12 месяцев до зачисления;
• История тяжелой депрессии или тяжелого психического состояния;
• Отсутствие периферического венозного доступа;
• Известная гиперчувствительность к брентуксимаб ведотину, его компоненту или вспомогательному веществу, содержащемуся в лекарственной форме;

• Тяжелое, прогрессирующее или неконтролируемое почечное, печеночное, гематологическое, желудочно-кишечное, легочное, сердечное или неврологическое заболевание (или, по мнению исследователя, любое другое сопутствующее заболевание, которое подвергает участника риску при участии в этом исследовании), включая, но не Ограничен:

  • Некомпенсированная застойная сердечная недостаточность (класс III или VI по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации);
  • Клинически значимое активное заболевание коронарной артерии (например, нестабильная стенокардия или острый инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование);
  • Недавно активное цереброваскулярное заболевание (например, инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение 6 месяцев до включения в исследование);
  • Неконтролируемая системная гипертензия;
  • Подтвержденный диагноз сахарного диабета;
  • Панкреатит в течение 30 дней до зачисления; или
  • История или наличие периферической невропатии, такой как множественный мононеврит, острая или хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия, аксональные сенсомоторные невропатии или невропатия или неврит, связанные с лекарственными препаратами.

• Доказательства заражения:

  • Любая инфицированная язва при поступлении;
  • Активные бактериальные, вирусные, грибковые или оппортунистические инфекции, требующие системной противоинфекционной терапии;

  • Доказательства текущей или предшествующей инфекции туберкулезом:

    • Положительные результаты теста QuantiFERON® - TB Gold или TB Gold Plus.

  • Примечание. Туберкулиновый тест на очищенные белковые производные (PPD) можно заменить тестом QuantiFERON® - TB Gold или TB fold Plus.

    • Неопределенные результаты теста QuantiFERON® - TB Gold, если за этим не следует последующий отрицательный PPD или отрицательный результат QuantiFERON® и разрешение местного инфекционного отделения.

  • Доказательства текущей или предшествующей инфекции:

    • Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или
    • Вирус гепатита В (по оценке поверхностного антигена гепатита В, HBsAg и антител к центральному антигену гепатита В, анти-HBc), или
    • Вирус гепатита С (ВГС), за исключением адекватно леченного ВГС с документально подтвержденным устойчивым вирусологическим ответом, определяемым как неопределяемая РНК ВГС по крайней мере через 12 недель после окончания лечения.
  • Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) в анамнезе;
  • Госпитализация для лечения инфекций или парентерального (внутривенного или внутримышечного) антибактериального, противовирусного, противогрибкового или противопаразитарного лечения в течение последних 60 дней до регистрации;
  • Хроническая инфекция, которая в настоящее время лечится с помощью системной подавляющей антибиотикотерапии или противовирусной терапии, включая, помимо прочего, туберкулез, пневмоцисту, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, опоясывающий герпес и атипичные микобактерии.
  • История серьезной инфекции или рецидивирующей инфекции, которая, по мнению исследователя, подвергает участника риску при участии в этом исследовании.
  • Положительный результат теста полимеразной цепной реакции (ПЦР) на тяжелый острый респираторный синдром Коронавирус 2 (SARS-CoV-2) в течение 14 дней до регистрации.

• Следующие лабораторные отклонения:

  • Нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов <1500/мм^3);
  • Тромбоцитопения (тромбоциты <100 000/мм^3);
  • Анемия средней тяжести (гемоглобин, Hgb < 10 г/дл);
  • Результаты функционального теста печени (аспартатаминотрансфераза [АСТ], аланинаминотрансфераза [АЛТ] или щелочная фосфатаза) в ≥ 1,5 раза превышают верхнюю границу нормы;
  • Общий билирубин в сыворотке > 1,5 раза выше верхней границы нормы или > 3 раза выше верхней границы нормы при наличии синдрома Жильбера; или
  • Сывороточная амилаза и сывороточная липаза > 1,5 раза выше верхней границы нормы.

• Почечная дисфункция, определяемая как одно из следующего:

  • креатинин сыворотки > 1,5 раза выше верхней границы нормы; или
  • Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 60 мл/мин/1,73 м^2.
• Беременность;
• грудное вскармливание;
• Нежелание участников и их партнеров (при репродуктивном потенциале) использовать две формы приемлемых с медицинской точки зрения методов контрацепции во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата; или
• Неспособность соблюдать процедуры обучения и последующего наблюдения.