Brentuximab Vedotin voor systemische sclerose (BRAVOS)

Inclusiecriteria:

• Classificatie van systemische sclerose (SSc), zoals gedefinieerd met behulp van de classificatie van SSc van het American College of Rheumatology/European Union League Against Rheumatism uit 2013;
• Diagnose van Diffuse Cutane Systemische Sclerose (dcSSc), zoals gedefinieerd door LeRoy en Medsger, Criteria voor de classificatie van vroege systemische sclerose. J Reumatol, 2001. 28(7): p. 1573-6;
• Ziekteduur ≤ 60 maanden (gedefinieerd als tijd vanaf de eerste manifestatie van een niet-Raynaud-fenomeen);

• Modified Rodnan Skin Score (mRSS) eenheden ≥ 15 en ≤ 45, en beide van de volgende:

  • Ten minste milde verdikking van de huid (≥ 1+ mRSS) van de onderarm, en
  • Ten minste matige huidverdikking (≥ 2+ mRSS) op de plaats van de geplande huidbiopsie van de onderarm.

• Documentatie van ten minste 12 weken lopende immunosuppressieve therapie voor SSc op het moment van inschrijving, en ten minste 4 weken bij een stabiele dosis, van een van de volgende:

  • Methotrexaat ≤ 25 mg/week, of
  • Mycofenolaatmofetil ≤3 gram/dag of mycofenolaatnatrium ≤2,16 gram/dag, of
  • Azathioprine ≤3 mg/kg/dag.
• Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria:

• Reumatische aandoening anders dan Diffuse Cutane Systemische Sclerose (dcSSc); het is acceptabel om patiënten met artrose, fibromyalgie, sicca-symptomen en sclerodermie-geassocieerde myopathie op te nemen;
• Beperkte cutane systemische sclerose (SSc) of sinus sclerodermie;
• Longziekte met geforceerde vitale capaciteit (FVC) ≤60% van voorspeld, of diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO) (gecorrigeerd voor hemoglobine) ≤60% van voorspeld;

• Pulmonale hypertensie (PH) of matige tot ernstige linkerventrikeldisfunctie, gedefinieerd als een van de volgende:

  • Transthoracale echocardiografie die ten minste één van de volgende aantoont (tenzij latere rechterhartkatheterisatie geen PH aantoont; of tenzij eerdere rechterhartkatheterisatie binnen een jaar geen PH aantoonde en echocardiografieresultaten niet significant veranderd zijn):

    • Tricuspidalis regurgitatie jet >2,8 m/sec of geschatte rechterventrikel systolische druk > 42 mm Hg. of

    • Ten minste een van de volgende:

      1. Afwijking van de grootte, vorm of wanddikte van het rechter atrium in overeenstemming met PH, of
      2. Afwijking van grootte, vorm of wanddikte van rechterventrikel in overeenstemming met PH, of
      3. Abnormale vorm van de septumwand in overeenstemming met PH.
    • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <50%.
  • Rechterhartkatheterisatie met een gemiddelde longslagaderdruk ≥25 mm Hg in rust;
  • Huidig ​​​​gebruik van goedgekeurde medicijnen voor PH. Het is acceptabel om fosfodiësterase type 5 (PDE-5)-remmers te gebruiken voor Raynaud's, digitale zweren en intermitterend voor erectiestoornissen.
• Actieve sclerodermie niercrisis binnen de 4 maanden voorafgaand aan inschrijving;
• Geschiedenis van matige tot ernstige gastro-intestinale dysmotiliteit, zoals actueel gebruik van parenterale voeding en/of recente geschiedenis van intestinale pseudo-obstructie binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving;

• De volgende medicijnen:

  • Orale corticosteroïden > 10 mg / dag prednison of equivalent binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving;
  • Behandeling met intraveneus immunoglobuline (IVIG) binnen 12 weken voorafgaand aan inschrijving;
  • Behandeling met cyclofosfamide binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving;
  • Gebruik van biologische of niet-biologische onderzoeksmedicatie in de afgelopen 90 dagen, of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan inschrijving, welke van de twee het grootst is;
  • Gebruik van anti-TNF-medicatie of andere biologische medicatie in de afgelopen 90 dagen, of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan inschrijving, welke van de twee het grootst is;

  • Voorafgaande behandeling met anti-CD20 als een van de volgende situaties waar is:

    • B-cellen ≤ ondergrens van normaal (LLN), of
    • Behandeling met anti-CD20 is binnen 12 maanden voorafgaand aan inschrijving geweest.
  • Elke eerdere behandeling met andere celafbrekende therapieën dan anti-CD20, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, inclusief maar niet beperkt tot CAMPATH(R), anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19; of
  • Elke eerdere behandeling met chloorambucil, beenmergtransplantatie of totale lymfoïde bestraling.
• Ontvangst van een levend verzwakt vaccin binnen 3 maanden na inschrijving in het onderzoek;
• Gelijktijdige maligniteiten of een voorgeschiedenis van maligniteiten, met uitzondering van adequaat behandeld basaal- en plaveiselcelcarcinoom van de huid, of carcinoma in situ van de cervix;
• Grote operatie (inclusief gewrichtsoperatie) binnen 8 weken voorafgaand aan inschrijving;
• Geschiedenis van solide orgaan- of hematopoëtische stamceltransplantatie;
• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie;
• Comorbiditeiten waarvoor systemische corticosteroïdtherapie nodig was, inclusief die waarvoor drie of meer kuren met systemische corticosteroïden nodig waren binnen de 12 maanden voorafgaand aan inschrijving;
• Actueel middelenmisbruik of geschiedenis van middelenmisbruik binnen 12 maanden voorafgaand aan inschrijving;
• Geschiedenis van ernstige depressie of ernstige psychiatrische aandoening;
• Gebrek aan perifere veneuze toegang;
• Bekende overgevoeligheid voor brentuximab vedotin, een bestanddeel daarvan, of de hulpstof in de geneesmiddelformulering;

• Ernstige, progressieve of ongecontroleerde nier-, lever-, hematologische, gastro-intestinale, long-, hart- of neurologische aandoeningen (of, naar de mening van de onderzoeker, enige andere bijkomende medische aandoening die de deelnemer in gevaar brengt door deelname aan dit onderzoek), inclusief maar niet beperkt tot:

  • Niet-gecompenseerd congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III of VI);
  • Klinisch significante actieve coronaire hartziekte (bijv. onstabiele angina pectoris of acuut myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving);
  • Recent actieve cerebrovasculaire ziekte (bijv. beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving);
  • Ongecontroleerde systemische hypertensie;
  • Bevestigde diagnose diabetes mellitus;
  • Pancreatitis binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving; of
  • Voorgeschiedenis of aanwezigheid van perifere neuropathie, zoals mononeuritis multiplex, acute of chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie, axonale sensorimotorische neuropathieën of geneesmiddelgerelateerde neuropathie of neuritis.

• Bewijs van infectie:

  • Elke geïnfecteerde zweer bij inschrijving;
  • Actieve bacteriële, virale, schimmel- of opportunistische infecties die systemische anti-infectieuze therapie vereisen;

  • Bewijs van huidige of eerdere infectie met tuberculose:

    • Positieve QuantiFERON® - TB Gold of TB Gold Plus testresultaten.

  • Opmerking: Tuberculinetest met gezuiverd eiwitderivaat (PPD) kan worden vervangen door QuantiFERON® - TB Gold of TB fold Plus-test.

    • Onbepaalde QuantiFERON® - TB Gold-testresultaten, tenzij gevolgd door een daaropvolgende negatieve PPD of negatieve QuantiFERON® en goedkeuring door de lokale afdeling Infectieziekten.

  • Bewijs van huidige of eerdere infectie met:

    • Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV), of
    • Hepatitis B-virus (zoals beoordeeld door hepatitis B-oppervlakteantigeen, HBsAg en antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen, anti-HBc), of
    • Hepatitis C-virus (HCV), met uitzondering van adequaat behandelde HCV met documentatie van aanhoudende virologische respons, gedefinieerd als niet-detecteerbaar HCV-RNA ten minste 12 weken na het einde van de behandeling.
  • Geschiedenis van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML);
  • Ziekenhuisopname voor behandeling van infecties of parenterale (intraveneuze of intramusculaire) antibacteriële middelen, antivirale middelen, antischimmelmiddelen of antiparasitaire middelen in de afgelopen 60 dagen voorafgaand aan inschrijving;
  • Chronische infectie die momenteel wordt behandeld met systemische onderdrukkende antibiotica of antivirale therapie, inclusief maar niet beperkt tot tuberculose, pneumocystis, cytomegalovirus, herpes simplex-virus, herpes zoster en atypische mycobacteriën.
  • Geschiedenis van significante infectie of terugkerende infectie die, naar de mening van de onderzoeker, de deelnemer in gevaar brengt door deel te nemen aan dit onderzoek.
  • Positieve polymerasekettingreactietest (PCR) voor Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving.

• De volgende laboratoriumafwijkingen:

  • Neutropenie (absoluut aantal neutrofielen <1500/mm^3);
  • Trombocytopenie (bloedplaatjes <100.000/mm^3);
  • Matig ernstige bloedarmoede (hemoglobine, Hgb < 10 g/dl);
  • Leverfunctietest (aspartaataminotransferase [AST], alanineaminotransferase [ALT] of alkalische fosfatase) resultaten die ≥ 1,5 keer de bovengrens van normaal zijn;
  • Serum totaal bilirubine > 1,5 keer de bovengrens van normaal, of > 3 keer de bovengrens van normaal in aanwezigheid van het syndroom van Gilbert; of
  • Serumamylase en serumlipase > 1,5 keer de bovengrens van normaal.

• Nierdisfunctie, gedefinieerd als een van de volgende:

  • Serumcreatinine > 1,5 keer de bovengrens van normaal; of
  • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m^2.
• Zwangerschap;
• Borstvoeding;
• Onwil om twee vormen van medisch aanvaardbare anticonceptiemethoden te gebruiken door deelnemers en hun partners (indien van reproductief potentieel) tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; of
• Onvermogen om studie- en vervolgprocedures na te leven.