Brentuximab Vedotin pro systémovou sklerózu (BRAVOS)

Kritéria pro zařazení:

• Klasifikace systémové sklerózy (SSc), jak je definována pomocí klasifikace SSc American College of Rheumatology/European Union League Against Rheumatism klasifikace z roku 2013;
• Diagnostika difuzní kožní systémové sklerózy (dcSSc), jak je definována LeRoyem a Medsgerem, Kritéria pro klasifikaci časné systémové sklerózy. J Rheumatol, 2001. 28(7): str. 1573-6;
• Trvání onemocnění ≤ 60 měsíců (definováno jako doba od první manifestace non-Raynaudova fenoménu);

• Modifikované jednotky Rodnan Skin Score (mRSS) ≥ 15 a ≤ 45 a obě následující:

  • Alespoň mírné ztluštění kůže (≥ 1+ mRSS) na předloktí a
  • Alespoň mírné ztluštění kůže (≥ 2+ mRSS) v místě plánované biopsie kůže na předloktí.

• Dokumentace alespoň 12 týdnů probíhající imunosupresivní léčby SSc v době zařazení a alespoň 4 týdnů při stabilní dávce jednoho z následujících:

  • Methotrexát ≤ 25 mg/týden, popř
  • Mykofenolát mofetil ≤ 3 gramy/den nebo mykofenolát sodný ≤ 2,16 gramů/den, nebo
  • Azathioprin ≤ 3 mg/kg/den.
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Revmatické onemocnění jiné než difuzní kožní systémová skleróza (dcSSc); je přijatelné zahrnout pacienty s osteoartritidou, fibromyalgií, symptomy sicca a myopatií spojenou se sklerodermií;
• omezená kožní systémová skleróza (SSc) nebo sinusová sklerodermie;
• Plicní onemocnění s vynucenou vitální kapacitou (FVC) ≤ 60 % předpokládané nebo difuzní kapacitou plic pro oxid uhelnatý (DLCO) (korigovaná na hemoglobin) ≤ 60 % předpokládané;

• Plicní hypertenze (PH) nebo středně závažná až závažná dysfunkce levé komory, definovaná jako jedna z následujících:

  • Transtorakální echokardiografie prokazující alespoň jednu z následujících skutečností (pokud následná katetrizace pravého srdce neprokáže PH; nebo pokud předchozí katetrizace pravého srdce během jednoho roku neprokázala PH a výsledky echokardiografie se významně nezměnily):

    • Tryska trikuspidální regurgitace > 2,8 m/s nebo odhadovaný systolický tlak pravé komory > 42 mm Hg. nebo

    • Alespoň jedno z následujících:

      1. Abnormalita velikosti, tvaru nebo tloušťky stěny pravé síně v souladu s PH, popř
      2. Abnormalita velikosti, tvaru nebo tloušťky stěny pravé komory v souladu s PH, popř
      3. Abnormální tvar stěny septa v souladu s PH.
    • Ejekční frakce levé komory (LVEF) <50 %.
  • Katetrizace pravého srdce ukazující průměrný tlak v plicnici ≥25 mm Hg v klidu;
  • Současné užívání schválených léků na PH. Je přijatelné používat inhibitory fosfodiesterázy typu 5 (PDE-5) pro Raynaudovy vředy, vředy na prstech a intermitentně pro erektilní dysfunkci.
• Aktivní sklerodermická renální krize během 4 měsíců před zařazením do studie;
• Anamnéza středně těžké až těžké dysmotility dolního gastrointestinálního traktu, jako je současné užívání parenterální výživy a/nebo nedávná střevní pseudoobstrukce během 3 měsíců před zařazením do studie;

• Následující léky:

  • Perorální kortikosteroidy >10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu během 2 týdnů před zařazením do studie;
  • Léčba intravenózním imunoglobulinem (IVIG) během 12 týdnů před zařazením do studie;
  • Léčba cyklofosfamidem během 6 měsíců před zařazením;
  • Použití hodnocené biologické nebo nebiologické medikace během posledních 90 dnů nebo 5 poločasů před zařazením do studie, podle toho, která hodnota je vyšší;
  • Použití anti-TNF léků nebo jiných biologických léků během posledních 90 dnů nebo 5 poločasů před zařazením do studie, podle toho, která hodnota je vyšší;

  • Předchozí léčba anti-CD20, pokud platí některá z následujících podmínek:

    • B buňky ≤ dolní hranice normálu (LLN), popř
    • Léčba anti-CD20 probíhala do 12 měsíců před zařazením.
  • Jakákoli předchozí léčba buněčnými deplečními terapiemi jinými než anti-CD20, včetně zkoumaných činidel, včetně, ale bez omezení na uvedené, CAMPATH®, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19; nebo
  • Jakákoli předchozí léčba chlorambucilem, transplantace kostní dřeně nebo celkové ozáření lymfatických uzlin.
• Příjem živé atenuované vakcíny do 3 měsíců od zařazení do studie;
• Současné malignity nebo malignity v anamnéze, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu a spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku;
• Velká operace (včetně operace kloubu) do 8 týdnů před zařazením do studie;
• Transplantace solidních orgánů nebo hematopoetických kmenových buněk v anamnéze;
• Historie primární imunodeficience;
• Komorbidity vyžadující léčbu systémovými kortikosteroidy, včetně těch, které vyžadovaly tři nebo více cyklů systémových kortikosteroidů během 12 měsíců před zařazením do studie;
• Současné zneužívání návykových látek nebo anamnéza zneužívání návykových látek během 12 měsíců před registrací;
• Těžká deprese nebo těžký psychiatrický stav v anamnéze;
• Nedostatek periferního žilního přístupu;
• Známá přecitlivělost na brentuximab vedotin, jeho složku nebo pomocnou látku obsaženou v lékové formě;

• Závažné, progresivní nebo nekontrolované ledvinové, jaterní, hematologické, gastrointestinální, plicní, srdeční nebo neurologické onemocnění (nebo podle názoru zkoušejícího jakýkoli jiný doprovodný zdravotní stav, který vystavuje účastníka riziku účastí v této studii), včetně, ale nikoli omezeno na:

  • nekompenzované městnavé srdeční selhání (třída III nebo VI podle New York Heart Association);
  • Klinicky významné aktivní onemocnění koronárních tepen (např. nestabilní angina pectoris nebo akutní infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením);
  • Nedávno aktivní cerebrovaskulární onemocnění (např. mrtvice nebo tranzitorní ischemická ataka během 6 měsíců před zařazením);
  • Nekontrolovaná systémová hypertenze;
  • Potvrzená diagnóza diabetes mellitus;
  • Pankreatitida do 30 dnů před zařazením; nebo
  • Anamnéza nebo přítomnost periferní neuropatie, jako je mononeuritida multiplex, akutní nebo chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie, axonální senzomotorické neuropatie nebo neuropatie nebo neuritida související s léky.

• Důkaz infekce:

  • Jakýkoli infikovaný vřed při zápisu;
  • Aktivní bakteriální, virové, plísňové nebo oportunní infekce vyžadující systémovou protiinfekční léčbu;

  • Důkaz současné nebo předchozí infekce tuberkulózou:

    • Pozitivní výsledky testu QuantiFERON® - TB Gold nebo TB Gold Plus.

  • Poznámka: Tuberkulínový test na purifikovaný proteinový derivát (PPD) může být nahrazen testem QuantiFERON® - TB Gold nebo TB fold Plus.

    • Neurčité výsledky testu QuantiFERON® - TB Gold, pokud nenásleduje následný negativní PPD nebo negativní QuantiFERON® a propuštění místním oddělením pro infekční choroby.

  • Důkaz současné nebo předchozí infekce:

    • Virus lidské imunodeficience (HIV), popř
    • Virus hepatitidy B (stanovený podle povrchového antigenu hepatitidy B, HBsAg a protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B, anti-HBc), popř.
    • Virus hepatitidy C (HCV), s výjimkou adekvátně léčené HCV s dokumentací setrvalé virologické odpovědi, definované jako nedetekovatelná HCV RNA alespoň 12 týdnů po ukončení léčby.
  • Historie progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML);
  • Hospitalizace kvůli léčbě infekcí nebo parenterálních (intravenózních nebo intramuskulárních) antibakteriálních, antivirových, antimykotických nebo antiparazitických látek během posledních 60 dnů před zařazením;
  • Chronická infekce, která je v současné době léčena systémovou supresivní antibiotickou nebo antivirovou terapií, včetně, ale bez omezení, tuberkulózy, pneumocystis, cytomegaloviru, viru herpes simplex, herpes zoster a atypických mykobakterií.
  • Anamnéza významné infekce nebo rekurentní infekce, která podle názoru výzkumníka vystavuje účastníka riziku účastí v této studii.
  • Test pozitivní polymerázové řetězové reakce (PCR) na těžký akutní respirační syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) do 14 dnů před zařazením.

• Následující laboratorní abnormality:

  • Neutropenie (absolutní počet neutrofilů <1500/mm^3);
  • Trombocytopenie (trombocyty <100 000/mm^3);
  • Středně těžká anémie (hemoglobin, Hgb < 10 g/dl);
  • Výsledky jaterních testů (aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferáza [ALT] nebo alkalická fosfatáza) jsou ≥ 1,5násobek horní hranice normy;
  • Celkový bilirubin v séru > 1,5násobek horní hranice normy nebo > 3násobek horní hranice normy v přítomnosti Gilbertova syndromu; nebo
  • Sérová amyláza a sérová lipáza > 1,5násobek horní hranice normálu.

• Renální dysfunkce, definovaná jako jedna z následujících:

  • Sérový kreatinin > 1,5násobek horní hranice normálu; nebo
  • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m^2.
• Těhotenství;
• Kojení;
• Neochota používat dvě formy lékařsky přijatelných metod antikoncepce účastníky a jejich partnery (pokud mají reprodukční potenciál) během studie a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku; nebo
• Neschopnost dodržet studijní a navazující postupy.