Brentuximab Vedotin na twardzinę układową (BRAVOS)

Kryteria przyjęcia:

• Klasyfikacja twardziny układowej (SSc), zgodnie z definicją przy użyciu klasyfikacji SSc American College of Rheumatology/European Union League Against Rheumatism z 2013 r.;
• Rozpoznanie rozlanej twardziny układowej skóry (dcSSc), jak zdefiniowali LeRoy i Medsger, Kryteria klasyfikacji wczesnej twardziny układowej. J Reumatol, 2001. 28(7): str. 1573-6;
• Czas trwania choroby ≤ 60 miesięcy (zdefiniowany jako czas od pierwszego wystąpienia zjawiska innego niż Raynaud);

• Zmodyfikowane jednostki Rodnan Skin Score (mRSS) ≥ 15 i ≤ 45 oraz oba z poniższych:

  • Co najmniej łagodne zgrubienie skóry (≥ 1+ mRSS) przedramienia i
  • Co najmniej umiarkowane pogrubienie skóry (≥ 2+ mRSS) w miejscu planowanej biopsji skóry przedramienia.

• Dokumentacja trwającej co najmniej 12 tygodni terapii immunosupresyjnej na SSc w momencie rejestracji i co najmniej 4 tygodnie w stabilnej dawce jednego z następujących:

  • Metotreksat ≤ 25 mg/tydzień lub
  • Mykofenolan mofetylu ≤3 g/dobę lub mykofenolan sodu ≤2,16 g/dobę lub
  • Azatiopryna ≤3 mg/kg mc./dobę.
• Możliwość wyrażenia świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• choroba reumatyczna inna niż rozsiane twardzinie układowe skóry (dcSSc); dopuszczalne jest włączenie pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów, fibromialgią, objawami suchości i miopatią związaną z twardziną;
• Ograniczona skórna twardzina układowa (SSc) lub twardzina sinusoidalna;
• Choroba płuc z natężoną pojemnością życiową (FVC) ≤60% wartości przewidywanej lub pojemnością dyfuzyjną płuc dla tlenku węgla (DLCO) (z uwzględnieniem hemoglobiny) ≤60% wartości przewidywanej;

• Nadciśnienie płucne (PH) lub umiarkowana do ciężkiej dysfunkcja lewej komory, zdefiniowana jako jedno z poniższych:

  • Echokardiografia przezklatkowa wykazująca co najmniej jedno z poniższych kryteriów (chyba że kolejne cewnikowanie prawego serca nie wykazało PH lub wcześniejsze cewnikowanie prawego serca w ciągu jednego roku nie wykazało PH, a wyniki echokardiografii nie są znacząco zmienione):

    • Strumień niedomykalności zastawki trójdzielnej > 2,8 m/s lub oszacowane ciśnienie skurczowe w prawej komorze > 42 mm Hg. Lub

    • Co najmniej jedno z poniższych:

      1. Nieprawidłowość wielkości, kształtu lub grubości ściany prawego przedsionka zgodna z PH lub
      2. Nieprawidłowość wielkości, kształtu lub grubości ściany prawej komory zgodna z PH lub
      3. Nieprawidłowy kształt ściany przegrody zgodny z PH.
    • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%.
  • Cewnikowanie prawego serca wykazujące średnie ciśnienie w tętnicy płucnej ≥25 mm Hg w spoczynku;
  • Bieżące stosowanie zatwierdzonych leków na PH. Dopuszczalne jest stosowanie inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5) w przypadku choroby Raynauda, ​​owrzodzeń palców i sporadycznie w przypadku zaburzeń erekcji.
• Czynny przełom nerkowy w przebiegu twardziny w ciągu 4 miesięcy przed włączeniem;
• Historia umiarkowanych do ciężkich zaburzeń motoryki dolnego odcinka przewodu pokarmowego, takich jak aktualne stosowanie żywienia pozajelitowego i/lub niedawna historia rzekomej niedrożności jelit w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem;

• Następujące leki:

  • Doustne kortykosteroidy >10 mg/dobę prednizonu lub równoważne w ciągu 2 tygodni przed włączeniem;
  • Leczenie dożylną immunoglobuliną (IVIG) w ciągu 12 tygodni przed włączeniem;
  • Leczenie cyklofosfamidem w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem;
  • Stosowanie eksperymentalnych leków biologicznych lub niebiologicznych w ciągu ostatnich 90 dni lub 5 okresów półtrwania przed włączeniem do badania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy;
  • Stosowanie leków anty-TNF lub innych leków biologicznych w ciągu ostatnich 90 dni lub 5 okresów półtrwania przed włączeniem do badania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy;

  • Wcześniejsze leczenie anty-CD20, jeśli spełniony jest jeden z poniższych warunków:

    • Limfocyty B ≤ dolna granica normy (LLN) lub
    • Leczenie preparatem anty-CD20 prowadzono w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania.
  • Każde wcześniejsze leczenie terapiami niszczącymi komórki, innymi niż anty-CD20, w tym badane czynniki, w tym, ale nie wyłącznie, CAMPATH®, anty-CD4, anty-CD5, anty-CD3, anty-CD19; Lub
  • Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie chlorambucylem, przeszczep szpiku kostnego lub całkowite napromieniowanie układu limfatycznego.
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 3 miesięcy od włączenia do badania;
• Współistniejące nowotwory złośliwe lub nowotwory złośliwe w wywiadzie, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego i płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy;
• Poważna operacja (w tym operacja stawów) w ciągu 8 tygodni przed włączeniem;
• Historia przeszczepu narządu miąższowego lub hematopoetycznych komórek macierzystych;
• Historia pierwotnego niedoboru odporności;
• Choroby współistniejące wymagające ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami, w tym te, które wymagały trzech lub więcej kursów ogólnoustrojowych kortykosteroidów w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem;
• Obecne nadużywanie substancji lub historia nadużywania substancji w ciągu 12 miesięcy przed rejestracją;
• Historia ciężkiej depresji lub ciężkiego stanu psychicznego;
• Brak obwodowego dostępu żylnego;
• Znana nadwrażliwość na brentuksymab vedotin, jego składnik lub substancję pomocniczą zawartą w preparacie leku;

• Ciężka, postępująca lub niekontrolowana choroba nerek, wątroby, hematologiczna, żołądkowo-jelitowa, płucna, sercowa lub neurologiczna (lub, w opinii badacza, jakakolwiek inna współistniejąca choroba, która naraża uczestnika na ryzyko związane z udziałem w tym badaniu), w tym między innymi Ograniczony do:

  • Nieskompensowana zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub VI wg NYHA);
  • Klinicznie istotna czynna choroba wieńcowa (np. niestabilna dusznica bolesna lub ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem);
  • Niedawno aktywna choroba naczyń mózgowych (np. udar lub przemijający atak niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem);
  • Niekontrolowane nadciśnienie układowe;
  • Potwierdzona diagnoza cukrzycy;
  • Zapalenie trzustki w ciągu 30 dni przed włączeniem; Lub
  • Historia lub obecność neuropatii obwodowej, takiej jak multipleksowe zapalenie jednego nerwu, ostra lub przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna, aksonalne neuropatie czuciowo-ruchowe lub neuropatia lub zapalenie nerwu związane z lekami.

• Dowód zakażenia:

  • Każdy zakażony wrzód podczas rejestracji;
  • Czynne infekcje bakteryjne, wirusowe, grzybicze lub oportunistyczne wymagające ogólnoustrojowej terapii przeciwinfekcyjnej;

  • Dowód aktualnego lub wcześniejszego zakażenia gruźlicą:

    • Pozytywny wynik testu QuantiFERON® - TB Gold lub TB Gold Plus.

  • Uwaga: Test tuberkulinowy z oczyszczonymi pochodnymi białek (PPD) może być zastąpiony testem QuantiFERON® - TB Gold lub TB fold Plus.

    • Nieokreślone wyniki testu QuantiFERON® - TB Gold, chyba że nastąpi późniejszy negatywny PPD lub negatywny QuantiFERON® i zatwierdzenie przez lokalny wydział chorób zakaźnych.

  • Dowód aktualnego lub wcześniejszego zakażenia:

    • ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) lub
    • Wirus zapalenia wątroby typu B (oceniany na podstawie antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, HBsAg i przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B, anty-HBc) lub
    • Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), z wyjątkiem odpowiednio leczonego HCV z udokumentowaną trwałą odpowiedzią wirusologiczną, definiowaną jako niewykrywalne RNA HCV co najmniej 12 tygodni po zakończeniu leczenia.
  • Historia postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML);
  • Hospitalizacja w celu leczenia infekcji lub pozajelitowego (dożylnego lub domięśniowego) podawania leków przeciwbakteryjnych, przeciwwirusowych, przeciwgrzybiczych lub przeciwpasożytniczych w ciągu ostatnich 60 dni przed rejestracją;
  • Przewlekła infekcja, która jest obecnie leczona ogólnoustrojową antybiotykoterapią lub terapią przeciwwirusową, w tym między innymi gruźlica, pneumocystoza, wirus cytomegalii, wirus opryszczki pospolitej, półpasiec i atypowe prątki.
  • Historia znaczącej infekcji lub nawracającej infekcji, która zdaniem badacza naraża uczestnika na ryzyko biorąc udział w tym badaniu.
  • Pozytywny wynik testu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) na obecność koronawirusa 2 zespołu ostrej niewydolności oddechowej (SARS-CoV-2) w ciągu 14 dni przed rejestracją.

• Następujące nieprawidłowości laboratoryjne:

  • Neutropenia (bezwzględna liczba neutrofili <1500/mm^3);
  • małopłytkowość (płytki krwi <100 000/mm^3);
  • Umiarkowanie ciężka niedokrwistość (hemoglobina, Hgb < 10 g/dl);
  • Wyniki testów czynnościowych wątroby (aminotransferaza asparaginianowa [AST], aminotransferaza alaninowa [ALT] lub fosfataza zasadowa) są ≥ 1,5 raza powyżej górnej granicy normy;
  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy > 1,5-krotność górnej granicy normy lub > 3-krotność górnej granicy normy w obecności zespołu Gilberta; Lub
  • Amylaza w surowicy i lipaza w surowicy > 1,5 raza powyżej górnej granicy normy.

• Dysfunkcja nerek, zdefiniowana jako jedno z poniższych:

  • Stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5-krotność górnej granicy normy; Lub
  • Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m^2.
• Ciąża;
• Karmienie piersią;
• Niechęć do stosowania dwóch form medycznie dopuszczalnych metod antykoncepcji przez uczestników i ich partnerów (jeśli mają potencjał rozrodczy) podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku; Lub
• Niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji.