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Variation génétique des récepteurs nicotiniques et récompense de l'alcool

Fond:

Les personnes atteintes de la maladie cérébrale AUD (trouble lié à l'utilisation d'alcool) ont un grave problème d'alcool. Les chercheurs veulent étudier comment différentes personnes réagissent à l'alcool et comment les gènes affectent cela. Ils se concentreront sur un gène du récepteur de la nicotine susceptible d'augmenter le risque d'AUD d'une personne.

Objectifs:

Pour voir si les personnes présentant des variations d'un gène du récepteur de la nicotine consomment de l'alcool différemment et ont des réponses cérébrales différentes aux signaux de l'alcool.

Admissibilité:

Adultes en bonne santé âgés de 21 à 60 ans. Cette étude comprend des fumeurs et des non-fumeurs.

Concevoir:

La participation sera basée sur une évaluation dans le cadre du protocole d'histoire naturelle du NIAAA (14-AA-0181) ou une visite de dépistage dans le cadre de ce protocole.

Les participants auront deux visites de 9 heures. Ils ne doivent pas consommer d'alcool ni de médicaments sans ordonnance avant toutes les visites et ne pas manger ni boire avant la première visite.

A chaque visite, les participants :

  • Prenez un repas léger
  • Avoir des tests d'haleine et d'urine
  • Obtenez des trajets en taxi aller-retour

Lors des visites 1, les participants :

  • Faire insérer un mince tube en plastique dans un bras et le brancher à une pompe pour infusion d'alcool.
  • Avoir des capteurs sur leur poitrine pour surveiller la fréquence cardiaque.
  • Asseyez-vous sur une chaise pendant 2,5 heures et obtenez de l'alcool en appuyant sur un bouton. Leur alcoolémie sera surveillée.
  • Répondre aux questions sur l'humeur et les effets de l'alcool
  • Donner des échantillons de sang
  • Détendez-vous à la clinique pendant que leur taux d'alcoolémie baisse

Lors de la visite 2, les participants :

  • Répondre aux questions et faire des tests informatiques
  • Prendre une boisson alcoolisée et une collation
  • Passez une imagerie par résonance magnétique (IRM). Ils seront couchés dans une machine qui prend des photos du cerveau. Ils effectueront des tâches informatiques.
  • Prenez un autre verre et une collation
  • Détendez-vous jusqu'à ce que leur taux d'alcool baisse

Les participants auront un appel de suivi après chaque visite....

Aperçu de l'étude

Description détaillée

Objectifs:

Le trouble lié à la consommation d'alcool (AUD) est une maladie chronique qui a un impact extrêmement négatif sur les individus et leurs familles et un fardeau considérable sur la société. La recherche sur les endophénotypes quantitatifs tels que la réponse à l'alcool et leurs déterminants génétiques et environnementaux est essentielle pour comprendre le risque de TUA. Il y a eu un grand intérêt à examiner la variation des gènes cibles qui peuvent jouer un rôle mécaniste dans l'expression de ces endophénotypes, tels que le polymorphisme mononucléotidique faux-sens (SNP) dans le gène codant pour la 5 sous-unité du récepteur nicotinique de l'acétylcholine (CHRNA5) - rs16969968. Des études ont montré que les porteurs de l'allèle CHRNA5 A sont plus à risque de dépendance à la nicotine et de conséquences liées au tabagisme. Cependant, peu de travaux ont été effectués pour examiner l'effet de ce SNP sur la consommation d'alcool, la dépendance ou la réponse à l'alcool. Compte tenu de la forte prévalence des récepteurs nicotiniques sur les neurones dopaminergiques (DA) dans les régions de récompense du cerveau, et de la forte co-consommation et abus d'alcool et de nicotine, ces récepteurs peuvent jouer un rôle essentiel dans la modulation de la saillance incitative et des réponses de récompense à l'alcool. Ainsi, l'objectif de ce projet est d'examiner l'influence de la variation de CHRNA5 et du statut tabagique (fumeurs et non-fumeurs) sur les phénotypes liés à l'alcool, y compris le comportement d'auto-administration intraveineuse d'alcool (IV-ASA) et les réponses de neuro-imagerie aux signaux signalant l'alcool. récompenses.

Population étudiée :

Cette étude inclura 128 hommes et femmes, buveurs non dépendants, âgés de 21 à 60 ans. Les participants seront stratifiés en groupes de taille égale en fonction de leur statut de fumeur (fumeurs et non-fumeurs) et du génotype rs16969968 : 1). porteurs de l'allèle A (génotype AA ou AG), et 2). Homozygotes de l'allèle G (génotype GG). L'étude sera ouverte à tous les groupes raciaux et ethniques, tant que l'individu répond aux critères de génotype. Les participants seront en bonne santé, tel que déterminé par les antécédents médicaux, l'examen physique, l'ECG et les tests de laboratoire basés sur une évaluation dans le cadre du protocole d'histoire naturelle du NIAAA (14-AA-0181) ou une visite de dépistage dans le cadre de ce protocole.

Concevoir:

Les participants subiront deux visites de procédure d'étude. Une visite comprendra une séance d'auto-administration d'alcool IV (IV-ASA) à l'aide du système de perfusion assistée par ordinateur (CAIS), qui utilise un algorithme basé sur un modèle pharmacocinétique à base physiologique (PBPK) qui permet aux participants d'accéder librement à des perfusions d'alcool standardisées. . Au cours de cette session, les concentrations d'alcool dans l'haleine (BrAC) et les réponses subjectives seront mesurées en tant que marqueurs des effets gratifiants de l'alcool. Lors d'une autre visite, les participants subiront une séance d'imagerie par résonance magnétique (IRM) où ils seront scannés lors de l'exécution de la tâche AFID (Alcohol-Food Incentive Delay), qui évalue le traitement neuronal tout en répondant aux signaux signalant la récompense de l'alcool. Des analyses supplémentaires basées sur les tâches d'IRMf et une analyse à l'état de repos seront également obtenues.

Mesures des résultats :

Les mesures suivantes seront examinées en fonction du statut tabagique (fumeurs et non-fumeurs) et du génotype CHRNA5. L'influence du sexe, de l'âge et des antécédents récents de consommation d'alcool sera examinée en tant que covariables. Les principaux critères de jugement comprennent : (1a) l'exposition au BrAC (pic de BrAC, nombre de perfusions, délai d'atteinte excessive du niveau de BrAC) pendant l'IV-ASA en libre accès ; (1b) Réponse BOLD pendant la tâche AFID dans les régions neurales associées au traitement de la récompense de l'alcool, y compris le striatum ventral, l'amygdale et l'insula. Les mesures de résultats secondaires comprennent ; connectivité fonctionnelle à l'état de repos (rsFC) entre les régions associées au réseau de saillance, y compris le cortex cingulaire antérieur dorsal, l'insula, le striatum ventral et l'amygdale étendue.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

128

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

  • Nom: Vijay A Ramchandani, Ph.D.
  • Numéro de téléphone: (301) 402-8527
  • E-mail: vijayr@mail.nih.gov

Lieux d'étude

    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • Recrutement
        • National Institutes of Health Clinical Center
        • Contact:
          • For more information at the NIH Clinical Center contact Office of Patient Recruitment (OPR)
          • Numéro de téléphone: TTY8664111010 800-411-1222
          • E-mail: prpl@cc.nih.gov

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

21 ans à 60 ans (Adulte)

Accepte les volontaires sains

Oui

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:

    1. Participants masculins et féminins âgés de 21 à 60 ans. [évaluation : pièce d'identité fournie au bureau des admissions du centre clinique]
    2. Statut tabagique :

      • Les fumeurs auront un historique d'au moins 1 an de tabagisme quotidien, défini comme les individus qui fument plus de 20 utilisations de produits nicotiniques/semaine en moyenne, et un taux de cotinine, mesuré par le test NarcoCheck PreDosage Nicotine Test [PNT], de > = 2. [évaluation : Questionnaire sur les antécédents de tabagisme, Antécédents médicaux supplémentaires, Test de nicotine avant dosage]
      • Non-fumeurs sans antécédent de tabagisme au cours de l'année écoulée et ayant moins de 20 utilisations de produits nicotiniques au cours de leur vie.[évaluation : questionnaire sur les antécédents de tabagisme, antécédents médicaux supplémentaires]
    3. Critères d'inclusion pour les femmes : Utilisation d'une méthode de contraception adéquate pendant l'étude, si la femme est sexuellement active et n'est pas stérilisée chirurgicalement. Les méthodes adéquates de contraception comprennent : l'utilisation de contraceptifs oraux ; utilisation d'une méthode contraceptive barrière; l'utilisation d'un DIU approuvé ou d'un autre contraceptif réversible à longue durée d'action [LARC] ; avoir un partenaire sexuel masculin qui est stérilisé chirurgicalement ; ou avoir des partenaires sexuels exclusivement féminins. Justification : Minimiser le risque d'administration d'alcool aux femmes enceintes, compte tenu des effets connus de l'exposition à l'alcool sur les fœtus. [évaluation : antécédents médicaux]

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  1. Antécédents actuels ou antérieurs de maladie médicale majeure, y compris des troubles du SNC, cardiovasculaires, respiratoires, gastro-intestinaux, hépatiques, rénaux, endocriniens ou reproducteurs. Justification : De nombreuses maladies peuvent altérer les effets neuropsychologiques de l'alcool ainsi que les mesures IRM. [évaluation : résultats cliniquement significatifs sur les antécédents médicaux et l'examen physique, l'ECG, les tests de laboratoire]
  2. Hépatite positive [antigène A, B ou C], ou test VIH lors du dépistage. Justification : L'hépatite peut altérer la fonction hépatique et la pharmacocinétique de l'alcool. L'infection par le VIH peut altérer les fonctions cérébrales. [évaluation : tests de laboratoire]
  3. Antécédents actuels [des 12 derniers mois] de troubles psychiatriques, y compris un trouble dépressif, un trouble bipolaire ou des troubles anxieux. Justification : La psychopathologie concomitante peut altérer la fonction cérébrale et la réponse à l'alcool. [évaluation : entretien SCID]
  4. Antécédents au cours de la vie de troubles psychotiques, de trouble obsessionnel compulsif [TOC], de trouble de stress post-traumatique [SSPT] ou de trouble de l'alimentation. Justification : Ces troubles peuvent avoir des effets à long terme sur la fonction cérébrale et la réponse à l'alcool. [évaluation : entretien SCID]
  5. Diagnostic actuel ou à vie de trouble lié à la consommation d'alcool ou de substances. Un AUD léger passé sans symptômes actuels depuis au moins 2 ans ne sera pas excluant. Justification : Les antécédents de troubles modérés à graves liés à l'alcool ou à la toxicomanie auront un impact sur la fonction cérébrale et la réponse à l'alcool. Nous ne prévoyons pas qu'un AUD léger passé en rémission pendant plus de 2 ans aurait un tel impact sur la fonction cérébrale et la réponse à l'alcool. Nous examinerons cela dans notre analyse exploratoire. [évaluation : entretien SCID]
  6. Recherche actuellement un traitement pour des troubles liés à la consommation d'alcool. Justification : Il serait contraire à l'éthique d'administrer de l'alcool à des personnes cherchant un traitement pour des problèmes d'alcool. De plus, cette étude ne fournit pas de traitement aux personnes souffrant de troubles liés à la consommation d'alcool. [évaluation : antécédents médicaux]
  7. Antécédents de symptômes de sevrage significatifs ou présence de symptômes de sevrage cliniquement significatifs [Clinical Institute Withdrawal Assessment [CIWA] score> 8] lors du dépistage. Justification : Des symptômes de sevrage seraient révélateurs d'un trouble lié à l'usage d'alcool, qui est déjà un critère d'exclusion. De plus, les symptômes de sevrage seraient un problème de sécurité majeur pour les participants et une confusion majeure dans l'évaluation de la réponse à l'alcool et de la fonction cérébrale. [évaluation : évaluation CIWA]
  8. Non-buveurs [individus naïfs d'alcool ou abstinents actuels] ou individus n'ayant aucune expérience de la consommation de 5 verres ou plus en une seule occasion au cours de leur vie. Justification : Il serait contraire à l'éthique d'administrer de l'alcool à des personnes qui n'en boivent pas. [évaluation : antécédents médicaux]
  9. Résultat positif au dépistage de drogue dans l'urine ou alcootest positif lors de la visite de dépistage. Un dépistage de drogue dans l'urine ou une lecture d'alcootest positif pendant plus d'une visite d'étude entraînera le retrait du participant de l'étude. Justification : L'exposition actuelle ou récente à l'alcool ou à des drogues peut avoir un impact sur la fonction cérébrale et la réponse à l'alcool. [évaluation : tests de laboratoire et alcootest.
  10. Antécédents actuels ou antérieurs de réactions de bouffées vasomotrices induites par l'alcool, y compris rougeur rapide du visage, fréquence cardiaque et respiration rapides et nausées après 1 ou 2 verres. Justification : Il ne serait pas sûr d'administrer de l'alcool à des personnes présentant des bouffées vasomotrices très aversives à l'alcool. [évaluation : questionnaire sur le rinçage à l'alcool]
  11. Critères d'exclusion des médicaments :

    • Utilisation régulière de médicaments sur ordonnance ou en vente libre connus pour interagir avec l'alcool. Ceux-ci comprennent, mais sans s'y limiter : l'isosorbide ; nitroglycérine; les benzodiazépines; warfarine; les antidépresseurs tels que l'amitriptyline, la clomipramine et la néfazodone ; les médicaments antidiabétiques tels que le glyburide, la metformine et le tolbutamide ; les antagonistes H2 des brûlures d'estomac tels que la famotidine, la cimétidine et la ranitidine ; relaxants musculaires; les antiépileptiques, y compris la phénytoïne et le phénobarbital ; la codéine et les analgésiques opioïdes, y compris le Darvocet, le Percocet et l'hydrocodone ; utilisation régulière ou prescrite d'antihistaminiques, d'analgésiques et d'anti-inflammatoires tels que l'aspirine, l'ibuprofène, l'acétaminophène, le célécoxib et le naproxène.
    • Utilisation de médicaments connus pour inhiber ou induire les enzymes qui métabolisent l'alcool pendant 4 semaines avant le dépistage. Ceux-ci comprennent la chlorzoxazone, l'isoniazide, le métronidazole et le disulfirame.
    • Utilisation régulière de médicaments connus pour affecter la réponse hémodynamique. Ceux-ci comprennent les antihypertenseurs, l'insuline et les médicaments pour la thyroïde.

    Notez que tout arrêt de médicaments ne se fera que sur recommandation d'un médecin.

    [évaluation : antécédents médicaux et examen physique]

  12. Critères d'exclusion pour l'IRM :

    • Gaucher [Échelle d'Edimbourg Handedness]. Justification : Pour éviter les effets latéralisés sur les mesures de la fonction cérébrale et réduire la variance potentielle des signaux IRM.
    • Présence d'objets ferromagnétiques dans le corps qui sont contre-indiqués pour l'IRM de la tête [y compris, mais sans s'y limiter, les stimulateurs cardiaques ou autres appareils électriques implantés, les stimulateurs cérébraux, certains types d'implants dentaires, les clips d'anévrisme, les prothèses métalliques, l'eye-liner permanent, la pompe de distribution implantée, ou éclats d'obus].
    • Peur des espaces clos. Justification : Pour minimiser les risques et l'inconfort.
    • Incapacité à s'allonger confortablement sur le dos jusqu'à 2 heures dans le scanner IRM. Justification : Pour minimiser les risques et l'inconfort. [évaluation : Questionnaire de dépistage de la sécurité des IRM du NIAAA]
  13. Critères d'exclusion pour les femmes : Justification : Minimiser le risque d'administration d'alcool aux femmes enceintes ou allaitantes, compte tenu des effets connus de l'exposition à l'alcool sur les fœtus et les nourrissons.

    • Enceinte [évaluation : test urinaire bêta-hCG lors du dépistage]. Les femmes doivent également être testées négatives au test urinaire bêta-hCG au début de chaque visite d'étude.
    • Allaitement [évaluation : antécédents médicaux et examen physique].

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Science basique
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: 1
Auto-administration d'alcool (éthanol IV pour les séances 1 et oral pour la séance 2)
Auto-administration orale
IV Auto-administration
Auto-administration IV et orale

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Examiner l'effet de la variation génétique de CHRNA5 (rs16969968) sur les corrélats neuronaux de la saillance incitative pour l'alcool, telle que mesurée par la réponse BOLD au cours de la tâche AFID (Alcool-Food Incentive Delay) à l'aide de l'IRMf.
Délai: 3 heures
Les mesures suivantes seront examinées en fonction du statut tabagique (fumeurs et non-fumeurs) et du génotype CHRNA5. L'influence du sexe, de l'âge et des antécédents récents de consommation d'alcool sera examinée en tant que covariables. Les principaux critères de jugement comprennent : (1a) l'exposition au BrAC (pic de BrAC, nombre de perfusions, délai d'atteinte excessive du niveau de BrAC) pendant l'IV-ASA en libre accès ; (1b) Réponse BOLD pendant la tâche AFID dans les régions neurales associées au traitement de la récompense de l'alcool, y compris le striatum ventral, l'amygdale et l'insula. Les mesures de résultats secondaires comprennent : (2a) la connectivité fonctionnelle à l'état de repos (rsFC) entre les régions associées au réseau de saillance, y compris le cortex cingulaire antérieur dorsal, le striatum ventral et l'amygdale étendue ; (2b) taux préféré d'auto-perfusion au cours de la deuxième session IV-ASA.
3 heures
Examiner l'effet de la variation génétique de CHRNA5 (rs16969968) sur l'auto-administration d'alcool par voie intraveineuse, telle que mesurée par l'exposition au BrAC (pic de BrAC, nombre de perfusions, temps jusqu'à la frénésie) chez les buveurs non fumeurs et non dépendants.
Délai: 3 heures
Les mesures suivantes seront examinées en fonction du statut tabagique (fumeurs et non-fumeurs) et du génotype CHRNA5. L'influence du sexe, de l'âge et des antécédents récents de consommation d'alcool sera examinée en tant que covariables. Les principaux critères de jugement comprennent : (1a) l'exposition au BrAC (pic de BrAC, nombre de perfusions, délai d'atteinte excessive du niveau de BrAC) pendant l'IV-ASA en libre accès ; (1b) Réponse BOLD pendant la tâche AFID dans les régions neurales associées au traitement de la récompense de l'alcool, y compris le striatum ventral, l'amygdale et l'insula. Les mesures de résultats secondaires comprennent : (2a) la connectivité fonctionnelle à l'état de repos (rsFC) entre les régions associées au réseau de saillance, y compris le cortex cingulaire antérieur dorsal, le striatum ventral et l'amygdale étendue ; (2b) taux préféré d'auto-perfusion au cours de la deuxième session IV-ASA.
3 heures

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Délai
Examiner la relation entre les mesures IRMf (réponse BOLD pendant les mesures AFID et rsFC) et l'auto-administration d'alcool IV, et toute différence dans le degré d'association entre ces mesures par génotype CHRNA5.
Délai: 3 heures
3 heures
Examiner l'effet de la variation génétique de CHRNA5 (rs16969968) sur le taux d'auto-administration d'alcool IV, tel que mesuré par le taux préféré au cours de la deuxième session IV-ASA chez les buveurs non fumeurs et non dépendants.
Délai: 3 heures
3 heures
Examiner l'effet de la variation génétique de CHRNA5 (rs16969968) sur la connectivité fonctionnelle à l'état de repos (rsFC) parmi les régions cérébrales associées au réseau de saillance, y compris le cortex cingulaire antérieur dorsal, le striatum ventral et l'am étendu.
Délai: 3 heures
3 heures

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Vijay A Ramchandani, Ph.D., National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

10 juin 2019

Achèvement primaire (Estimé)

31 décembre 2024

Achèvement de l'étude (Estimé)

31 décembre 2024

Dates d'inscription aux études

Première soumission

26 septembre 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

26 septembre 2017

Première publication (Réel)

27 septembre 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimé)

28 mars 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

27 mars 2024

Dernière vérification

22 mars 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

Essais cliniques sur Alcool (par voie orale)

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