- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT03359538
Traitement à la rapamycine pour la SLA (RAP-ALS)
Traitement à la rapamycine (sirolimus) de la sclérose latérale amyotrophique
Au cours des dernières années, la recherche a mis en évidence des mécanismes potentiels de pathogenèse dans la SLA, notamment l'absence de dégradation des protéines anormalement accumulées à l'intérieur des motoneurones et une fonction déséquilibrée du système immunitaire conduisant à la prévalence d'une fonction neurotoxique sur la neuroprotection. Ces deux mécanismes contribuent à la progression de la SLA et représentent donc des cibles thérapeutiques importantes pour modifier l'expression de la maladie.
Avec un essai clinique de phase II, les chercheurs visent à étudier la réponse biologique dans la SLA traitée par la rapamycine, afin d'obtenir des informations prédictives pour une étude plus large.
Huit centres italiens inscriront 63 patients ; le traitement sera en double aveugle pour les patients et les médecins et durera 18 semaines. Le suivi sera effectué pendant 36 mois (durée totale : 54 semaines).
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'un essai clinique multicentrique de phase II randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo pour les personnes atteintes de SLA.
L'objectif est d'étudier l'effet biologique et clinique de la Rapamycine (à deux doses différentes) en plus du Riluzole sur des patients SLA par comparaison avec des patients traités par Riluzole et un placebo.
Il a été démontré que la rapamycine améliore la dégradation des protéines, ce qui a été associé à des effets bénéfiques dans des modèles de neurodégénérescence. Ses effets immunomodulateurs sont également bien établis, notamment sa capacité à supprimer les réponses neurotoxiques inflammatoires médiées par les lymphocytes T. La SLA étant caractérisée par une pathologie hétérogène et une accumulation de protéines, certains patients peuvent répondre à des thérapies qui accélèrent la clairance des agrégats protéiques anormalement accumulés, tout en supprimant les éléments immunitaires neurotoxiques.
Les sujets seront inscrits dans 3 groupes de 21 sujets ; le traitement sera en double aveugle pour les patients et les médecins et durera 18 semaines. Le traitement actif comprendra de la Rapamycine orale à différentes doses : Rapamycine 1 mg/m2/jour ou Rapamycine 2 mg/m2/jour. La rapamycine sera administrée à jeun, le matin, une fois par jour. Les niveaux de rapamycine seront mesurés (HPLC) pour éviter la toxicité (> 15 ng/ml), mais les neurologues traitants n'auront pas accès aux données du laboratoire de sang. Les dosages seront ajustés en conséquence et des ajustements factices seront également effectués dans le groupe placebo. Le suivi post-traitement sera de 36 semaines. Globalement, l'étude durera 24 mois. Pour surveiller les événements indésirables, un examen et des travaux de laboratoire de routine (numération cellulaire, profil lipidique et protéique, fonction rénale et hépatique, protéine C réactive) seront effectués avant de prendre Rapamycin/placebo. Les études de laboratoire non routinières comprennent la quantification et la caractérisation des Tregs, le phénotype des lymphocytes, l'activation de la voie en aval de mTOR (cible mammilienne de la rapamycine) dans les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC), les composants de l'inflammasome dans les PBMC et la production de cytokines pro-inflammatoires dans les monocytes, les biomarqueurs périphériques. Le liquide céphalo-rachidien (LCR) sera prélevé au départ et à la semaine 18 pour mesurer les neurofilaments et doser la rapamycine afin de comprendre si des niveaux suffisants de rapamycine peuvent être trouvés dans le système nerveux central (SNC).
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
-
Genova, Italie
- Centro Sla, Irccs A.O.U. S.Martino Ist, Genova
-
Milano, Italie
- Centro Clinico Nemo, Fondazione Serena Onlus, Milano
-
Milano, Italie
- Centro Sla, Irccs Fondazione Salvatore Maugeri, Milano
-
Milano, Italie
- Centro Sla, Irccs Istituto Carlo Besta, Milano
-
Modena, Italie, 41126
- Centro Sla, Ospedale Civile S. Agostino Estense, A.O.U. Modena
-
Novara, Italie
- Centro Sla, A.O.U. Maggiore Della Carita', Novara
-
Padova, Italie
- Centro Sla, Universita' Di Padova
-
Torino, Italie
- Centro Sla, Universita' Di Torino
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Patient diagnostiqué avec une sclérose latérale amyotrophique soutenue par un laboratoire, cliniquement "probable" ou "certaine" selon les critères révisés d'El Escorial (Brooks, 2000)
- SLA familiale ou sporadique
- Patients de sexe féminin ou masculin âgés de 18 à 75 ans
- Durée de la maladie depuis l'apparition des symptômes ne dépassant pas 18 mois lors de la visite de dépistage
- Patient traité avec une dose stable de Riluzole (100 mg/jour) pendant au moins 30 jours avant le dépistage
- Patients avec un poids > 50 kg et un IMC ≥18
- Patient avec une CVF ≥ 70 % de la valeur normale prédite pour le sexe, la taille et l'âge lors de la visite de dépistage
- Patient capable et désireux de se conformer aux procédures de l'étude conformément au protocole
- Patient capable de comprendre et capable de fournir un consentement éclairé lors de la visite de dépistage avant toute procédure spécifique au protocole
- Utilisation d'une contraception efficace tant pour les hommes que pour les femmes
Critère d'exclusion:
- Utilisation antérieure de sirolimus
- Allergie/sensibilité antérieure au sirolimus ou aux macrolides
- Tout trouble médical qui rendrait l'immunosuppression contre-indiquée, y compris, mais sans s'y limiter, les infections aiguës nécessitant des antibiotiques, les patients avec un diagnostic connu de VIH, de tuberculose, d'infection par l'hépatite B ou C ou des antécédents de malignité
- Comorbidités sévères (insuffisance cardiaque, rénale, hépatique), maladies auto-immunes ou tout type de maladie pulmonaire interstitielle
- globules blancs
- Patient ayant subi une ventilation non invasive, une trachéotomie et/ou une gastrostomie
- Femmes enceintes ou allaitantes
- Participation à des études pharmacologiques dans les 30 derniers jours avant le dépistage
- Patients présentant une mutation connue de la superoxyde dismutase 1 (SOD1) ou atteints de SLA familiale et un membre de la famille porteur de la mutation SOD1.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Double
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
---|---|
Comparateur placebo: placebo
Les patients affectés à ce bras prendront Riluzole comme d'habitude + comprimés placebo
|
les comprimés contenant Rapamycin/placebo seront administrés en fonction de la surface corporelle et ajustés en tenant compte de la dose plasmatique de rapamycine
|
Comparateur actif: Rapamycine 1 mg/m2
Les patients affectés à ce bras prendront Riluzole comme d'habitude + comprimés correspondant à une dose de Rapamycine de 1 mg/m2/jour
|
les comprimés contenant Rapamycin/placebo seront administrés en fonction de la surface corporelle et ajustés en tenant compte de la dose plasmatique de rapamycine
les comprimés contenant Rapamycin/placebo seront administrés en fonction de la surface corporelle et ajustés en tenant compte de la dose plasmatique de rapamycine
Autres noms:
|
Comparateur actif: Rapamycine 2 mg/m2
Les patients affectés à ce bras prendront Riluzole comme d'habitude + comprimés correspondant à une dose de Rapamycine de 2 mg/m2/jour
|
les comprimés contenant Rapamycin/placebo seront administrés en fonction de la surface corporelle et ajustés en tenant compte de la dose plasmatique de rapamycine
Autres noms:
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
---|---|---|
Numéro T-reg
Délai: comparaison entre le début et la fin du traitement (semaine 18)
|
Proportion de patients présentant une réponse positive (considérée comme une augmentation des Treg d'au moins 30 %), comparant le début et la fin du traitement entre le bras Rapamycine et le bras placebo
|
comparaison entre le début et la fin du traitement (semaine 18)
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
---|---|---|
Taux de survie sans trachéotomie
Délai: Jusqu'à la semaine 54
|
Survie globale depuis la randomisation jusqu'à la date du décès ou de la trachéotomie
|
Jusqu'à la semaine 54
|
Nombre d'événements indésirables graves (EIG) et d'EI dans les bras placebo et traitement
Délai: Aux semaines 18 et 54
|
Innocuité et tolérabilité de la rapamycine dans une cohorte de patients SLA
|
Aux semaines 18 et 54
|
Capacité de la rapamycine à traverser la barrière hémato-encéphalique
Délai: A la semaine 18
|
Le dosage HPLC-MS (spectrométrie de masse) de la rapamycine dans le LCR dans le groupe placebo et le bras de traitement sera effectué à la fin du traitement
|
A la semaine 18
|
Efficacité de la rapamycine dans l'inhibition de la voie Mtor
Délai: A la semaine 8-18-30-54
|
Évaluation de la phosphorylation de la protéine ribosomique S6 (S6RP) comparant les bras rapamycine et le bras placebo
|
A la semaine 8-18-30-54
|
Changements dans les capacités d'activation et de homing de différentes sous-populations de cellules T, B, tueuses naturelles (NK)
Délai: Au départ et à la semaine 8-18-30-54
|
Changement de la ligne de base à chaque point de temps (semaine 8, 18, 30 et 54) des capacités d'activation et de ralliement de différentes sous-populations de cellules T, B, NK comparant les bras Rapamycine et le bras placebo.
|
Au départ et à la semaine 8-18-30-54
|
Modifications des neurofilaments du LCR
Délai: Baseline et semaine 18
|
Changements entre le départ et la semaine 18 des niveaux de neurofilaments dans le LCR dans les bras de traitement et placebo
|
Baseline et semaine 18
|
Modifications des biomarqueurs sanguins
Délai: Baseline, semaine 8-18-30-54
|
Changements entre le départ et la semaine 8-18-30.54 des niveaux de neurofilaments et de vitamine D dans les bras de traitement et placebo
|
Baseline, semaine 8-18-30-54
|
Changements induits par la rapamycine dans l'état inflammatoire
Délai: Ligne de base et semaine 8-18-30-54
|
Changements entre le départ et chaque point dans le temps (semaines 8, 18, 30 et 54) de l'état inflammatoire (cytokines et cellules) (analyse moléculaire du système inflammasome) comparant les bras Rapamycine et le bras placebo
|
Ligne de base et semaine 8-18-30-54
|
Changements dans l'échelle d'évaluation fonctionnelle de la sclérose latérale amyotrophique (ALSFRS) - Révisé
Délai: Jusqu'à la semaine 54
|
Le score ALSFRS-R change entre le départ et les semaines 4, 8, 12, 18, 30, 42 et 54 dans les bras de traitement et placebo.
|
Jusqu'à la semaine 54
|
Modifications de la capacité vitale forcée (CVF)
Délai: Jusqu'à la semaine 54
|
Changements du score CVF entre le départ et les semaines 4, 8, 12, 18, 30, 42, 54 dans les bras de traitement et placebo.
|
Jusqu'à la semaine 54
|
Changement de qualité de vie
Délai: De la ligne de base aux semaines 8, 18, 30 et semaine 54
|
Modifications du questionnaire d'évaluation de la sclérose latérale amyotrophique (ALSAQ-40) entre le départ et les semaines 8, 18, 30 et 54, dans les bras placebo et de traitement
|
De la ligne de base aux semaines 8, 18, 30 et semaine 54
|
Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Jessica Mandrioli, MD, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena
Publications et liens utiles
Publications générales
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- Thomas M, Alegre-Abarrategui J, Wade-Martins R. RNA dysfunction and aggrephagy at the centre of an amyotrophic lateral sclerosis/frontotemporal dementia disease continuum. Brain. 2013 May;136(Pt 5):1345-60. doi: 10.1093/brain/awt030. Epub 2013 Mar 9.
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Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Maladies métaboliques
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Maladies neuromusculaires
- Maladies neurodégénératives
- Maladies de la moelle épinière
- TDP-43 Protéinopathies
- Déficits de protéostase
- Sclérose
- Maladie du motoneurone
- La sclérose latérale amyotrophique
- Effets physiologiques des médicaments
- Agents anti-infectieux
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Agents antibactériens
- Antibiotiques, Antinéoplasiques
- Agents antifongiques
- Sirolimus
Autres numéros d'identification d'étude
- RAP-ALS
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
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