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Traitement à la rapamycine pour la SLA (RAP-ALS)

9 août 2022 mis à jour par: JESSICA MANDRIOLI, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

Traitement à la rapamycine (sirolimus) de la sclérose latérale amyotrophique

Au cours des dernières années, la recherche a mis en évidence des mécanismes potentiels de pathogenèse dans la SLA, notamment l'absence de dégradation des protéines anormalement accumulées à l'intérieur des motoneurones et une fonction déséquilibrée du système immunitaire conduisant à la prévalence d'une fonction neurotoxique sur la neuroprotection. Ces deux mécanismes contribuent à la progression de la SLA et représentent donc des cibles thérapeutiques importantes pour modifier l'expression de la maladie.

Avec un essai clinique de phase II, les chercheurs visent à étudier la réponse biologique dans la SLA traitée par la rapamycine, afin d'obtenir des informations prédictives pour une étude plus large.

Huit centres italiens inscriront 63 patients ; le traitement sera en double aveugle pour les patients et les médecins et durera 18 semaines. Le suivi sera effectué pendant 36 mois (durée totale : 54 semaines).

Aperçu de l'étude

Description détaillée

Il s'agit d'un essai clinique multicentrique de phase II randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo pour les personnes atteintes de SLA.

L'objectif est d'étudier l'effet biologique et clinique de la Rapamycine (à deux doses différentes) en plus du Riluzole sur des patients SLA par comparaison avec des patients traités par Riluzole et un placebo.

Il a été démontré que la rapamycine améliore la dégradation des protéines, ce qui a été associé à des effets bénéfiques dans des modèles de neurodégénérescence. Ses effets immunomodulateurs sont également bien établis, notamment sa capacité à supprimer les réponses neurotoxiques inflammatoires médiées par les lymphocytes T. La SLA étant caractérisée par une pathologie hétérogène et une accumulation de protéines, certains patients peuvent répondre à des thérapies qui accélèrent la clairance des agrégats protéiques anormalement accumulés, tout en supprimant les éléments immunitaires neurotoxiques.

Les sujets seront inscrits dans 3 groupes de 21 sujets ; le traitement sera en double aveugle pour les patients et les médecins et durera 18 semaines. Le traitement actif comprendra de la Rapamycine orale à différentes doses : Rapamycine 1 mg/m2/jour ou Rapamycine 2 mg/m2/jour. La rapamycine sera administrée à jeun, le matin, une fois par jour. Les niveaux de rapamycine seront mesurés (HPLC) pour éviter la toxicité (> 15 ng/ml), mais les neurologues traitants n'auront pas accès aux données du laboratoire de sang. Les dosages seront ajustés en conséquence et des ajustements factices seront également effectués dans le groupe placebo. Le suivi post-traitement sera de 36 semaines. Globalement, l'étude durera 24 mois. Pour surveiller les événements indésirables, un examen et des travaux de laboratoire de routine (numération cellulaire, profil lipidique et protéique, fonction rénale et hépatique, protéine C réactive) seront effectués avant de prendre Rapamycin/placebo. Les études de laboratoire non routinières comprennent la quantification et la caractérisation des Tregs, le phénotype des lymphocytes, l'activation de la voie en aval de mTOR (cible mammilienne de la rapamycine) dans les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC), les composants de l'inflammasome dans les PBMC et la production de cytokines pro-inflammatoires dans les monocytes, les biomarqueurs périphériques. Le liquide céphalo-rachidien (LCR) sera prélevé au départ et à la semaine 18 pour mesurer les neurofilaments et doser la rapamycine afin de comprendre si des niveaux suffisants de rapamycine peuvent être trouvés dans le système nerveux central (SNC).

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

63

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

      • Genova, Italie
        • Centro Sla, Irccs A.O.U. S.Martino Ist, Genova
      • Milano, Italie
        • Centro Clinico Nemo, Fondazione Serena Onlus, Milano
      • Milano, Italie
        • Centro Sla, Irccs Fondazione Salvatore Maugeri, Milano
      • Milano, Italie
        • Centro Sla, Irccs Istituto Carlo Besta, Milano
      • Modena, Italie, 41126
        • Centro Sla, Ospedale Civile S. Agostino Estense, A.O.U. Modena
      • Novara, Italie
        • Centro Sla, A.O.U. Maggiore Della Carita', Novara
      • Padova, Italie
        • Centro Sla, Universita' Di Padova
      • Torino, Italie
        • Centro Sla, Universita' Di Torino

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

16 ans à 73 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Patient diagnostiqué avec une sclérose latérale amyotrophique soutenue par un laboratoire, cliniquement "probable" ou "certaine" selon les critères révisés d'El Escorial (Brooks, 2000)
  • SLA familiale ou sporadique
  • Patients de sexe féminin ou masculin âgés de 18 à 75 ans
  • Durée de la maladie depuis l'apparition des symptômes ne dépassant pas 18 mois lors de la visite de dépistage
  • Patient traité avec une dose stable de Riluzole (100 mg/jour) pendant au moins 30 jours avant le dépistage
  • Patients avec un poids > 50 kg et un IMC ≥18
  • Patient avec une CVF ≥ 70 % de la valeur normale prédite pour le sexe, la taille et l'âge lors de la visite de dépistage
  • Patient capable et désireux de se conformer aux procédures de l'étude conformément au protocole
  • Patient capable de comprendre et capable de fournir un consentement éclairé lors de la visite de dépistage avant toute procédure spécifique au protocole
  • Utilisation d'une contraception efficace tant pour les hommes que pour les femmes

Critère d'exclusion:

  • Utilisation antérieure de sirolimus
  • Allergie/sensibilité antérieure au sirolimus ou aux macrolides
  • Tout trouble médical qui rendrait l'immunosuppression contre-indiquée, y compris, mais sans s'y limiter, les infections aiguës nécessitant des antibiotiques, les patients avec un diagnostic connu de VIH, de tuberculose, d'infection par l'hépatite B ou C ou des antécédents de malignité
  • Comorbidités sévères (insuffisance cardiaque, rénale, hépatique), maladies auto-immunes ou tout type de maladie pulmonaire interstitielle
  • globules blancs
  • Patient ayant subi une ventilation non invasive, une trachéotomie et/ou une gastrostomie
  • Femmes enceintes ou allaitantes
  • Participation à des études pharmacologiques dans les 30 derniers jours avant le dépistage
  • Patients présentant une mutation connue de la superoxyde dismutase 1 (SOD1) ou atteints de SLA familiale et un membre de la famille porteur de la mutation SOD1.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Double

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur placebo: placebo
Les patients affectés à ce bras prendront Riluzole comme d'habitude + comprimés placebo
les comprimés contenant Rapamycin/placebo seront administrés en fonction de la surface corporelle et ajustés en tenant compte de la dose plasmatique de rapamycine
Comparateur actif: Rapamycine 1 mg/m2
Les patients affectés à ce bras prendront Riluzole comme d'habitude + comprimés correspondant à une dose de Rapamycine de 1 mg/m2/jour
les comprimés contenant Rapamycin/placebo seront administrés en fonction de la surface corporelle et ajustés en tenant compte de la dose plasmatique de rapamycine
les comprimés contenant Rapamycin/placebo seront administrés en fonction de la surface corporelle et ajustés en tenant compte de la dose plasmatique de rapamycine
Autres noms:
  • Rapamune
Comparateur actif: Rapamycine 2 mg/m2
Les patients affectés à ce bras prendront Riluzole comme d'habitude + comprimés correspondant à une dose de Rapamycine de 2 mg/m2/jour
les comprimés contenant Rapamycin/placebo seront administrés en fonction de la surface corporelle et ajustés en tenant compte de la dose plasmatique de rapamycine
Autres noms:
  • Rapamune

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Numéro T-reg
Délai: comparaison entre le début et la fin du traitement (semaine 18)
Proportion de patients présentant une réponse positive (considérée comme une augmentation des Treg d'au moins 30 %), comparant le début et la fin du traitement entre le bras Rapamycine et le bras placebo
comparaison entre le début et la fin du traitement (semaine 18)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de survie sans trachéotomie
Délai: Jusqu'à la semaine 54
Survie globale depuis la randomisation jusqu'à la date du décès ou de la trachéotomie
Jusqu'à la semaine 54
Nombre d'événements indésirables graves (EIG) et d'EI dans les bras placebo et traitement
Délai: Aux semaines 18 et 54
Innocuité et tolérabilité de la rapamycine dans une cohorte de patients SLA
Aux semaines 18 et 54
Capacité de la rapamycine à traverser la barrière hémato-encéphalique
Délai: A la semaine 18
Le dosage HPLC-MS (spectrométrie de masse) de la rapamycine dans le LCR dans le groupe placebo et le bras de traitement sera effectué à la fin du traitement
A la semaine 18
Efficacité de la rapamycine dans l'inhibition de la voie Mtor
Délai: A la semaine 8-18-30-54
Évaluation de la phosphorylation de la protéine ribosomique S6 (S6RP) comparant les bras rapamycine et le bras placebo
A la semaine 8-18-30-54
Changements dans les capacités d'activation et de homing de différentes sous-populations de cellules T, B, tueuses naturelles (NK)
Délai: Au départ et à la semaine 8-18-30-54
Changement de la ligne de base à chaque point de temps (semaine 8, 18, 30 et 54) des capacités d'activation et de ralliement de différentes sous-populations de cellules T, B, NK comparant les bras Rapamycine et le bras placebo.
Au départ et à la semaine 8-18-30-54
Modifications des neurofilaments du LCR
Délai: Baseline et semaine 18
Changements entre le départ et la semaine 18 des niveaux de neurofilaments dans le LCR dans les bras de traitement et placebo
Baseline et semaine 18
Modifications des biomarqueurs sanguins
Délai: Baseline, semaine 8-18-30-54
Changements entre le départ et la semaine 8-18-30.54 des niveaux de neurofilaments et de vitamine D dans les bras de traitement et placebo
Baseline, semaine 8-18-30-54
Changements induits par la rapamycine dans l'état inflammatoire
Délai: Ligne de base et semaine 8-18-30-54
Changements entre le départ et chaque point dans le temps (semaines 8, 18, 30 et 54) de l'état inflammatoire (cytokines et cellules) (analyse moléculaire du système inflammasome) comparant les bras Rapamycine et le bras placebo
Ligne de base et semaine 8-18-30-54
Changements dans l'échelle d'évaluation fonctionnelle de la sclérose latérale amyotrophique (ALSFRS) - Révisé
Délai: Jusqu'à la semaine 54
Le score ALSFRS-R change entre le départ et les semaines 4, 8, 12, 18, 30, 42 et 54 dans les bras de traitement et placebo.
Jusqu'à la semaine 54
Modifications de la capacité vitale forcée (CVF)
Délai: Jusqu'à la semaine 54
Changements du score CVF entre le départ et les semaines 4, 8, 12, 18, 30, 42, 54 dans les bras de traitement et placebo.
Jusqu'à la semaine 54
Changement de qualité de vie
Délai: De la ligne de base aux semaines 8, 18, 30 et semaine 54
Modifications du questionnaire d'évaluation de la sclérose latérale amyotrophique (ALSAQ-40) entre le départ et les semaines 8, 18, 30 et 54, dans les bras placebo et de traitement
De la ligne de base aux semaines 8, 18, 30 et semaine 54

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

19 septembre 2017

Achèvement primaire (Réel)

15 décembre 2020

Achèvement de l'étude (Réel)

15 février 2022

Dates d'inscription aux études

Première soumission

8 novembre 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

27 novembre 2017

Première publication (Réel)

2 décembre 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

11 août 2022

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

9 août 2022

Dernière vérification

1 août 2022

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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