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Trattamento con rapamicina per la SLA (RAP-ALS)

9 agosto 2022 aggiornato da: JESSICA MANDRIOLI, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

Rapamicina (Sirolimus) Trattamento per la sclerosi laterale amiotrofica

Negli ultimi anni la ricerca ha evidenziato potenziali meccanismi di patogenesi nella SLA tra cui la mancanza di degradazione delle proteine ​​accumulate in modo anomalo all'interno dei motoneuroni e una funzione sbilanciata del sistema immunitario che porta alla prevalenza di una funzione neurotossica sulla neuroprotezione. Questi due meccanismi contribuiscono alla progressione della SLA, rappresentando quindi importanti bersagli terapeutici per modificare l'espressione della malattia.

Con uno studio clinico di fase II i ricercatori mirano a studiare la risposta biologica nella SLA trattata con Rapamicina, per ottenere informazioni predittive per uno studio più ampio.

Otto Centri italiani arruoleranno 63 pazienti; il trattamento sarà in doppio cieco per pazienti e medici e durerà 18 settimane. Il follow-up sarà effettuato per 36 mesi (durata totale: 54 settimane).

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Questo è uno studio clinico di fase II randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico per le persone con SLA.

L'obiettivo è quello di studiare l'effetto biologico e clinico di Rapamicina (in due differenti dosi) in aggiunta a Riluzolo su pazienti affetti da SLA attraverso il confronto con pazienti trattati con Riluzolo e placebo.

È stato dimostrato che la rapamicina migliora la degradazione delle proteine ​​e questo è stato associato a effetti benefici nei modelli di neurodegenerazione. Anche i suoi effetti immunomodulatori sono ben consolidati, in particolare la capacità di sopprimere le risposte neurotossiche infiammatorie mediate dalle cellule T. Poiché la SLA è caratterizzata da patologie eterogenee e accumulo di proteine, alcuni pazienti possono rispondere a terapie che accelerano la clearance degli aggregati proteici accumulati in modo anomalo, sopprimendo gli elementi immunitari neurotossici.

I soggetti saranno arruolati in 3 gruppi di 21 soggetti; il trattamento sarà in doppio cieco per pazienti e medici e durerà 18 settimane. Il trattamento attivo includerà Rapamicina orale a dosi diverse: Rapamicina 1 mg/m2/giorno o Rapamicina 2 mg/m2/giorno. La rapamicina verrà somministrata a digiuno, al mattino, una volta al giorno. Verranno misurati i livelli di rapamicina (HPLC) per evitare tossicità (>15 ng/ml), ma i neurologi curanti non avranno accesso ai dati di laboratorio del sangue. I dosaggi saranno aggiustati di conseguenza e anche nel gruppo placebo verranno effettuati aggiustamenti fittizi. Il follow-up post-trattamento sarà di 36 settimane. Complessivamente lo studio durerà 24 mesi. Per monitorare gli eventi avversi, prima di assumere rapamicina/placebo verranno eseguiti esami e attività di laboratorio di routine (conta cellulare, profilo lipidico e proteico, funzionalità renale ed epatica, proteina C reattiva). Gli studi di laboratorio non di routine includono la quantificazione e la caratterizzazione delle Treg, il fenotipo dei linfociti, l'attivazione della via a valle di mTOR (bersaglio mammiliano della rapamicina) nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC), i componenti dell'inflammasoma nelle PBMC e la produzione di citochine proinfiammatorie nei monociti, biomarcatori periferici. Il liquido cerebrospinale (CSF) verrà prelevato al basale e alla settimana 18 per misurare i neurofilamenti e dosare Rapamicina per capire se si possono trovare livelli sufficienti di Rapamicina nel sistema nervoso centrale (SNC).

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

63

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Italia
      • Genova, Italia
        • Centro Sla, Irccs A.O.U. S.Martino Ist, Genova
      • Milano, Italia
        • Centro Clinico Nemo, Fondazione Serena Onlus, Milano
      • Milano, Italia
        • Centro Sla, Irccs Fondazione Salvatore Maugeri, Milano
      • Milano, Italia
        • Centro Sla, Irccs Istituto Carlo Besta, Milano
      • Modena, Italia, 41126
        • Centro Sla, Ospedale Civile S. Agostino Estense, A.O.U. Modena
      • Novara, Italia
        • Centro Sla, A.O.U. Maggiore Della Carita', Novara
      • Padova, Italia
        • Centro Sla, Universita' Di Padova
      • Torino, Italia
        • Centro Sla, Universita' Di Torino

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 14 anni a 71 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Paziente con diagnosi di sclerosi laterale amiotrofica supportata in laboratorio, clinicamente "probabile" o "definita" secondo i criteri di El Escorial rivisto (Brooks, 2000)
  • SLA familiare o sporadica
  • Pazienti di sesso femminile o maschile di età compresa tra 18 e 75 anni
  • Durata della malattia dall'insorgenza dei sintomi non superiore a 18 mesi alla visita di screening
  • Paziente trattato con una dose stabile di Riluzolo (100 mg/die) per almeno 30 giorni prima dello screening
  • Pazienti con un peso > 50 kg e un BMI ≥18
  • Paziente con FVC ≥ 70% del valore normale previsto per sesso, altezza ed età alla visita di screening
  • Paziente in grado e disposto a rispettare le procedure dello studio come da protocollo
  • Paziente in grado di comprendere e in grado di fornire il consenso informato alla visita di screening prima di qualsiasi procedura specifica del protocollo
  • Uso di una contraccezione efficace sia per i maschi che per le femmine

Criteri di esclusione:

  • Uso precedente di Sirolimus
  • Precedente allergia/sensibilità a Sirolimus o macrolidi
  • Qualsiasi disturbo medico che renderebbe controindicata l'immunosoppressione, incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, infezioni acute che richiedono antibiotici, pazienti con diagnosi nota di HIV, tubercolosi, infezione da epatite B o C o anamnesi di tumore maligno
  • Gravi comorbidità (cardiache, renali, insufficienza epatica), malattie autoimmuni o qualsiasi tipo di malattia polmonare interstiziale
  • globuli bianchi
  • Paziente sottoposto a ventilazione non invasiva, tracheotomia e/o gastrostomia
  • Donne in gravidanza o allattamento
  • Partecipazione a studi farmacologici negli ultimi 30 giorni prima dello screening
  • Pazienti con mutazione nota della superossido dismutasi 1 (SOD1) o con SLA familiare e un membro della famiglia portatore della mutazione SOD1.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Doppio

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Comparatore placebo: placebo
I pazienti assegnati a questo braccio assumeranno Riluzolo come al solito + compresse placebo
Droga: Placebo compressa orale
le compresse contenenti rapamicina/placebo saranno somministrate in base alla superficie corporea e aggiustate tenendo in considerazione il dosaggio plasmatico di rapamicina
Comparatore attivo: Rapamicina 1 mg/m2
I pazienti assegnati a questo braccio assumeranno Riluzolo come al solito + compresse corrispondenti a una dose di rapamicina di 1 mg/m2/giorno
Droga: Placebo compressa orale
le compresse contenenti rapamicina/placebo saranno somministrate in base alla superficie corporea e aggiustate tenendo in considerazione il dosaggio plasmatico di rapamicina
Droga: Rapamicina
le compresse contenenti rapamicina/placebo saranno somministrate in base alla superficie corporea e aggiustate tenendo in considerazione il dosaggio plasmatico di rapamicina
Altri nomi:
  • Rapamune
Comparatore attivo: Rapamicina 2 mg/m2
I pazienti assegnati a questo braccio assumeranno Riluzolo come al solito + compresse corrispondenti a una dose di rapamicina di 2 mg/m2/giorno
Droga: Rapamicina
le compresse contenenti rapamicina/placebo saranno somministrate in base alla superficie corporea e aggiustate tenendo in considerazione il dosaggio plasmatico di rapamicina
Altri nomi:
  • Rapamune

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Numero di registro T
Lasso di tempo: confronto tra il basale e la fine del trattamento (settimana 18)
Percentuale di pazienti che hanno mostrato una risposta positiva (considerata come aumento delle Treg di almeno il 30%), confrontando il basale e la fine del trattamento tra Rapamicina e braccio placebo
confronto tra il basale e la fine del trattamento (settimana 18)

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tasso di sopravvivenza libera da tracheostomia
Lasso di tempo: Fino alla settimana 54
Sopravvivenza globale dalla randomizzazione alla data del decesso o della tracheostomia
Fino alla settimana 54
Numero di eventi avversi gravi (SAE) e AE nei bracci di trattamento e placebo
Lasso di tempo: Alla settimana 18 e 54
Sicurezza e tollerabilità della rapamicina in una coorte di pazienti affetti da SLA
Alla settimana 18 e 54
Capacità della rapamicina di attraversare la barriera ematoencefalica
Lasso di tempo: Alla settimana 18
Il dosaggio HPLC-MS (spettrometria di massa) della rapamicina nel liquido cerebrospinale nel gruppo placebo e nel braccio di trattamento verrà eseguito alla fine del trattamento
Alla settimana 18
Efficacia della rapamicina nell'inibire la via Mtor
Lasso di tempo: Alla settimana 8-18-30-54
Valutazione della fosforilazione della proteina ribosomiale S6 (S6RP) confrontando i bracci Rapamicina e il braccio placebo
Alla settimana 8-18-30-54
Cambiamenti nelle capacità di attivazione e homing di diverse sottopopolazioni di cellule T, B, natural killer (NK).
Lasso di tempo: Al basale e alla settimana 8-18-30-54
Modifica dal basale a ciascun punto temporale (settimana 8, 18, 30 e 54) delle capacità di attivazione e homing di diverse sottopopolazioni di cellule T, B, NK confrontando i bracci Rapamicina e il braccio placebo.
Al basale e alla settimana 8-18-30-54
Cambiamenti nei neurofilamenti del CSF
Lasso di tempo: Basale e settimana 18
Variazioni dal basale alla settimana 18 dei livelli di neurofilamenti nel liquido cerebrospinale nei bracci di trattamento e placebo
Basale e settimana 18
Cambiamenti nei biomarcatori del sangue
Lasso di tempo: Basale, settimana 8-18-30-54
Variazioni dal basale alla settimana 8-18-30,54 dei livelli di neurofilamenti e vitamina D nei bracci di trattamento e placebo
Basale, settimana 8-18-30-54
Cambiamenti indotti dalla rapamicina nello stato infiammatorio
Lasso di tempo: Basale e settimana 8-18-30-54
Variazioni dal basale a ciascun punto temporale (settimana 8, 18, 30 e 54) nello stato infiammatorio (citochine e cellule) (analisi molecolare del sistema dell'inflammasoma) confrontando i bracci Rapamicina e il braccio placebo
Basale e settimana 8-18-30-54
Cambiamenti nella scala di valutazione funzionale della sclerosi laterale amiotrofica (ALSFRS) - Rivista
Lasso di tempo: Fino alla settimana 54
Variazioni del punteggio ALSFRS-R dal basale alla settimana 4, 8, 12, 18, 30, 42 e alla settimana 54 nei bracci di trattamento e placebo.
Fino alla settimana 54
Cambiamenti nella capacità vitale forzata (FVC)
Lasso di tempo: Fino alla settimana 54
Variazioni del punteggio FVC dal basale alla settimana 4, 8, 12, 18, 30, 42, 54 nei bracci di trattamento e placebo.
Fino alla settimana 54
Cambiamento della qualità della vita
Lasso di tempo: Dal basale alla settimana 8, 18, 30 e alla settimana 54
Cambiamenti nel questionario di valutazione della sclerosi laterale amiotrofica (ALSAQ-40) dal basale alla settimana 8, 18, 30 e alla settimana 54, nei bracci di trattamento e placebo
Dal basale alla settimana 8, 18, 30 e alla settimana 54

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

Collaboratori

University of Padova
Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico Carlo Besta
University of Turin, Italy
Fondazione Salvatore Maugeri
IRCCS Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino - IST Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Genoa, Italy
Azienda Ospedaliera Niguarda Cà Granda
University of Modena and Reggio Emilia
Azienda Ospedaliero Universitaria Maggiore della Carita

Investigatori

  • Investigatore principale: Jessica Mandrioli, MD, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

19 settembre 2017

Completamento primario (Effettivo)

15 dicembre 2020

Completamento dello studio (Effettivo)

15 febbraio 2022

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

8 novembre 2017

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

27 novembre 2017

Primo Inserito (Effettivo)

2 dicembre 2017

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

11 agosto 2022

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

9 agosto 2022

Ultimo verificato

1 agosto 2022

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • RAP-ALS

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

No

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

Prove cliniche su Sclerosi laterale amiotrofica

Prove cliniche su Placebo compressa orale

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