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ALS에 대한 라파마이신 치료 (RAP-ALS)

2022년 8월 9일 업데이트: JESSICA MANDRIOLI, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

근위축성 측삭 경화증에 대한 라파마이신(시롤리무스) 치료

지난 몇 년 동안 연구는 운동 뉴런 내부에 비정상적으로 축적된 단백질의 분해 부족, 신경 보호보다 신경 독성 기능의 만연으로 이어지는 면역 체계의 불균형 기능을 포함하여 ALS의 병인의 잠재적인 메커니즘을 지적했습니다. 이 두 가지 메커니즘은 ALS 진행에 기여하므로 질병 발현을 수정하는 중요한 치료 목표를 나타냅니다.

II상 임상 시험을 통해 연구자들은 더 큰 연구를 위한 예측 정보를 얻기 위해 라파마이신으로 치료된 ALS의 생물학적 반응을 연구하는 것을 목표로 합니다.

8개의 이탈리아 센터는 63명의 환자를 등록할 것입니다. 치료는 환자와 의사에게 이중 맹검되며 18주 동안 지속됩니다. 후속 조치는 36개월 동안 수행됩니다(총 기간: 54주).

연구 개요

상태

완전한

정황

개입 / 치료

상세 설명

이것은 ALS 환자를 대상으로 한 2상 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 다기관 임상 시험입니다.

목표는 Riluzole 및 위약으로 치료받은 환자와 비교하여 ALS 환자에 대한 Riluzole에 추가하여 Rapamycin(두 가지 다른 용량)의 생물학적 및 임상적 효과를 연구하는 것입니다.

라파마이신은 단백질 분해를 향상시키는 것으로 나타났으며 이는 신경변성 모델에서 유익한 효과와 관련이 있습니다. 그것의 면역 조절 효과, 특히 T 세포에 의해 매개되는 염증성 신경 독성 반응을 억제하는 능력이 잘 확립되어 있습니다. ALS는 이질적인 병리학 및 단백질 축적을 특징으로 하기 때문에 일부 환자는 신경독성 면역 요소를 억제하면서 비정상적으로 축적된 단백질 응집체의 제거를 가속화하는 요법에 반응할 수 있습니다.

피험자는 21명의 피험자로 구성된 3개 그룹에 등록됩니다. 치료는 환자와 의사에게 이중 맹검되며 18주 동안 지속됩니다. 능동적 치료에는 Rapamycin 1mg/m2/day 또는 Rapamycin 2mg/m2/day와 같은 다양한 용량의 경구용 Rapamycin이 포함됩니다. 라파마이신은 하루에 한 번 아침에 단식으로 투여됩니다. 독성(>15ng/ml)을 피하기 위해 라파마이신 수치를 측정(HPLC)하지만 신경과 전문의는 혈액 실험실 데이터에 액세스할 수 없습니다. 그에 따라 복용량이 조정되고 가짜 조정이 위약 그룹에서도 수행됩니다. 치료 후 후속 조치는 36주가 될 것입니다. 전 세계적으로 연구는 24개월 동안 지속됩니다. 부작용을 모니터링하기 위해 라파마이신/위약을 복용하기 전에 검사 및 일상적인 실험실 작업(세포 수, 지질 및 단백질 프로필, 신장 및 간 기능, C 반응성 단백질)을 수행합니다. 비일상적인 실험실 연구에는 Treg, 림프구 표현형, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)의 mTOR(포유류 표적 라파마이신) 하류 경로 활성화, PBMC의 인플라마좀 성분 및 단핵구의 전 염증성 사이토카인 생성, 말초 바이오마커의 정량화 및 특성화가 포함됩니다. 뇌척수액(CSF)은 신경필라멘트를 측정하고 라파마이신을 투여하여 중추신경계(CNS)에서 충분한 수준의 라파마이신이 발견될 수 있는지 이해하기 위해 기준선 및 18주에 채취될 것입니다.

연구 유형

중재적

등록 (실제)

63

단계

  • 2 단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 장소

  • 이탈리아
      • Genova, 이탈리아
        • Centro Sla, Irccs A.O.U. S.Martino Ist, Genova
      • Milano, 이탈리아
        • Centro Clinico Nemo, Fondazione Serena Onlus, Milano
      • Milano, 이탈리아
        • Centro Sla, Irccs Fondazione Salvatore Maugeri, Milano
      • Milano, 이탈리아
        • Centro Sla, Irccs Istituto Carlo Besta, Milano
      • Modena, 이탈리아, 41126
        • Centro Sla, Ospedale Civile S. Agostino Estense, A.O.U. Modena
      • Novara, 이탈리아
        • Centro Sla, A.O.U. Maggiore Della Carita', Novara
      • Padova, 이탈리아
        • Centro Sla, Universita' Di Padova
      • Torino, 이탈리아
        • Centro Sla, Universita' Di Torino

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

14년 (성인, 고령자)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

연구 대상 성별

모두

설명

포함 기준:

  • 개정된 El Escorial 기준(Brooks, 2000)에 따라 검사실 지원, 임상적으로 "개연성" 또는 "확실한" 근위축성 측삭 경화증 진단을 받은 환자
  • 가족성 또는 산발성 ALS
  • 18세에서 75세 사이의 여성 또는 남성 환자
  • 스크리닝 방문 시 18개월을 넘지 않는 증상 발현부터 질병 지속 기간
  • 스크리닝 전 최소 30일 동안 안정적인 용량의 Riluzole(100mg/일)로 치료받은 환자
  • 체중 > 50 kg 및 BMI ≥18인 환자
  • 스크리닝 방문 시 성별, 키 및 연령에 대한 FVC ≥ 70% 예상 정상 값을 가진 환자
  • 프로토콜에 따라 연구 절차를 준수할 수 있고 기꺼이 따르는 환자
  • 프로토콜별 절차에 앞서 스크리닝 방문 시 환자가 이해할 수 있고 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있음
  • 남성과 여성 모두에게 효과적인 피임법 사용

제외 기준:

  • Sirolimus의 사전 사용
  • Sirolimus 또는 macrolides에 대한 사전 알레르기/민감성
  • 항생제가 필요한 급성 감염, HIV 진단을 받은 환자, 결핵, B형 또는 C형 간염 감염 또는 악성 병력을 포함하되 이에 국한되지 않는 면역억제를 금기시키는 모든 의학적 장애
  • 심한 동반질환(심장, 신부전, 간부전), 자가면역질환 또는 모든 유형의 간질성 폐질환
  • 백혈구
  • 비침습적 인공호흡, 기관절개술 및/또는 위루술을 시행한 환자
  • 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성
  • 스크리닝 전 최근 30일 이내에 약리학적 연구 참여
  • 알려진 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 1(SOD1) 돌연변이 또는 가족성 ALS가 있고 SOD1 돌연변이를 지닌 가족 구성원이 있는 환자.

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 무작위
  • 중재 모델: 병렬 할당
  • 마스킹: 더블

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
위약 비교기: 위약
이 팔에 할당된 환자는 평소와 같이 Riluzole + 위약 정제를 복용합니다.
의약품: 위약 경구 정제
라파마이신/위약을 포함하는 정제는 체표면적에 따라 투여되고 혈장 라파마이신 투여량을 고려하여 조정됩니다.
활성 비교기: 라파마이신 1 mg/m2
이 부문에 배정된 환자는 평소와 같이 Riluzole + Rapamycin 용량 1mg/m2/day에 해당하는 정제를 복용합니다.
의약품: 위약 경구 정제
라파마이신/위약을 포함하는 정제는 체표면적에 따라 투여되고 혈장 라파마이신 투여량을 고려하여 조정됩니다.
의약품: 라파마이신
라파마이신/위약을 포함하는 정제는 체표면적에 따라 투여되고 혈장 라파마이신 투여량을 고려하여 조정됩니다.
다른 이름들:
  • 라파뮨
활성 비교기: 라파마이신 2 mg/m2
이 부문에 배정된 환자는 평소와 같이 Riluzole + Rapamycin 용량 2mg/m2/일에 해당하는 정제를 복용합니다.
의약품: 라파마이신
라파마이신/위약을 포함하는 정제는 체표면적에 따라 투여되고 혈장 라파마이신 투여량을 고려하여 조정됩니다.
다른 이름들:
  • 라파뮨

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
T-reg 번호
기간: 기준선과 치료 종료 사이의 비교(18주차)
라파마이신과 위약군 사이의 기준선과 치료 종료를 비교하여 긍정적인 반응을 보이는 환자의 비율(Treg가 30% 이상 증가한 것으로 간주됨)
기준선과 치료 종료 사이의 비교(18주차)

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
기관절개술 없는 생존율
기간: 54주까지
무작위배정에서 사망 또는 기관절개 날짜까지의 전체 생존
54주까지
위약 및 치료군에서 중대한 부작용(SAE) 및 AE의 수
기간: 18주차와 54주차에
ALS 환자 코호트에서 라파마이신 안전성 및 내약성
18주차와 54주차에
혈액 뇌 장벽을 통과하는 라파마이신 능력
기간: 18주차에
위약 및 치료 아암에서 CSF 중 라파마이신의 HPLC-MS(질량 분석) 투여량은 치료 종료 시 수행될 것입니다.
18주차에
Mtor 경로 억제에서 라파마이신 효능
기간: 8-18-30-54주에
Rapamycin 팔과 위약 팔을 비교하는 S6 리보솜 단백질(S6RP)의 인산화 평가
8-18-30-54주에
다양한 T, B, 자연 살해(NK) 세포 하위 집단의 활성화 및 유도 능력의 변화
기간: 베이스라인 및 8-18-30-54주에
라파마이신 아암과 위약 아암을 비교하는 상이한 T, B, NK 세포 하위 집단의 활성화 및 귀환 능력의 기준선으로부터 각 시점(8주, 18주, 30주 및 54주)까지의 변화.
베이스라인 및 8-18-30-54주에
CSF 신경필라멘트의 변화
기간: 기준선 및 18주차
치료군과 위약군에서 CSF의 신경미세섬유 수준의 기준선에서 18주차까지의 변화
기준선 및 18주차
혈액 바이오마커의 변화
기간: 기준선, 8-18-30-54주
기준선에서 8-18-30.54주차까지 치료군과 위약군에서 신경미세섬유 및 비타민 D 수준의 변화
기준선, 8-18-30-54주
라파마이신에 의한 염증 상태의 변화
기간: 기준선 및 주 8-18-30-54
라파마이신군과 위약군을 비교한 염증 상태(사이토카인 및 세포)(인플라마좀 시스템의 분자 분석)의 기준선에서 각 시점(8주, 18주, 30주 및 54주)까지의 변화
기준선 및 주 8-18-30-54
근위축성 측삭 경화증 기능 등급 척도(ALSFRS)의 변화 - 개정
기간: 54주까지
ALSFRS-R 점수는 치료군과 위약군에서 기준선에서 4주, 8주, 12주, 18주, 30주, 42주 및 54주까지 변화합니다.
54주까지
강제 폐활량(FVC)의 변화
기간: 54주까지
치료군 및 위약군에서 기준선으로부터 4주, 8주, 12주, 18주, 30주, 42주, 54주까지 FVC 점수의 변화.
54주까지
삶의 질 변화
기간: 베이스라인부터 8주, 18주, 30주 및 54주까지
위약 및 치료군에서 기준선에서 8주, 18주, 30주 및 54주까지의 근위축성 측삭 경화증 평가 질문지(ALSAQ-40)의 변화
베이스라인부터 8주, 18주, 30주 및 54주까지

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

협력자

University of Padova
Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico Carlo Besta
University of Turin, Italy
Fondazione Salvatore Maugeri
IRCCS Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino - IST Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Genoa, Italy
Azienda Ospedaliera Niguarda Cà Granda
University of Modena and Reggio Emilia
Azienda Ospedaliero Universitaria Maggiore della Carita

수사관

  • 수석 연구원: Jessica Mandrioli, MD, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2017년 9월 19일

기본 완료 (실제)

2020년 12월 15일

연구 완료 (실제)

2022년 2월 15일

연구 등록 날짜

최초 제출

2017년 11월 8일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2017년 11월 27일

처음 게시됨 (실제)

2017년 12월 2일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2022년 8월 11일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2022년 8월 9일

마지막으로 확인됨

2022년 8월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • RAP-ALS

개별 참가자 데이터(IPD) 계획

개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?

아니

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

아니

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품

아니

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