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Tratamento de Rapamicina para ELA (RAP-ALS)

9 de agosto de 2022 atualizado por: JESSICA MANDRIOLI, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

Rapamicina (Sirolimus) Tratamento para Esclerose Lateral Amiotrófica

Nos últimos anos, pesquisas apontaram mecanismos potenciais de patogênese na ELA, incluindo a falta de degradação de proteínas anormalmente acumuladas dentro dos neurônios motores e uma função desequilibrada do sistema imunológico, levando à prevalência de uma função neurotóxica sobre a neuroproteção. Esses dois mecanismos contribuem para a progressão da ELA, portanto, representam importantes alvos terapêuticos para modificar a expressão da doença.

Com um ensaio clínico de fase II, os investigadores pretendem estudar a resposta biológica na ELA tratada com Rapamicina, para obter informações preditivas para um estudo maior.

Oito centros italianos inscreverão 63 pacientes; o tratamento será duplo-cego para pacientes e médicos e terá duração de 18 semanas. O acompanhamento será realizado por 36 meses (duração total: 54 semanas).

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Este é um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e multicêntrico de fase II para pessoas com ELA.

O objetivo é estudar o efeito biológico e clínico da Rapamicina (em duas doses diferentes) além do Riluzol em pacientes com ELA por meio da comparação com pacientes tratados com Riluzol e placebo.

A rapamicina demonstrou aumentar a degradação de proteínas, e isso foi associado a efeitos benéficos em modelos de neurodegeneração. Seus efeitos imunomoduladores também estão bem estabelecidos, notadamente a capacidade de suprimir respostas neurotóxicas inflamatórias mediadas por células T. Como a ELA é caracterizada por patologia heterogênea e acúmulo de proteínas, alguns pacientes podem responder a terapias que aceleram a eliminação de agregados protéicos acumulados de forma anormal, ao mesmo tempo em que suprimem os elementos imunológicos neurotóxicos.

Os indivíduos serão inscritos em 3 grupos de 21 indivíduos; o tratamento será duplo-cego para pacientes e médicos e durará 18 semanas. O tratamento ativo incluirá Rapamicina oral em diferentes doses: Rapamicina 1mg/m2/dia ou Rapamicina 2mg/m2/dia. A rapamicina será administrada em jejum, pela manhã, uma vez ao dia. Os níveis de rapamicina serão medidos (HPLC) para evitar toxicidade (>15 ng/ml), mas os neurologistas responsáveis ​​pelo tratamento não terão acesso aos dados laboratoriais de sangue. As dosagens serão ajustadas de acordo e ajustes falsos também serão feitos no grupo placebo. O acompanhamento pós-tratamento será de 36 semanas. Globalmente, o estudo durará 24 meses. Para monitorar eventos adversos, exames e exames laboratoriais de rotina (contagem de células, perfil lipídico e proteico, função renal e hepática, proteína C reativa) serão realizados antes de tomar Rapamicina/placebo. Estudos laboratoriais não rotineiros incluem quantificação e caracterização de Tregs, fenótipo de linfócitos, mTOR (alvo mamiliano da rapamicina) ativação da via a jusante em células mononucleares do sangue periférico (PBMC), componentes do inflamassoma em PBMC e produção de citocinas pró-inflamatórias em monócitos, biomarcadores periféricos. Líquido cefalorraquidiano (LCR) será coletado no início e na semana 18 para medir os neurofilamentos e dosar a Rapamicina para entender se níveis suficientes de Rapamicina podem ser encontrados no sistema nervoso central (SNC).

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

63

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Itália
      • Genova, Itália
        • Centro Sla, Irccs A.O.U. S.Martino Ist, Genova
      • Milano, Itália
        • Centro Clinico Nemo, Fondazione Serena Onlus, Milano
      • Milano, Itália
        • Centro Sla, Irccs Fondazione Salvatore Maugeri, Milano
      • Milano, Itália
        • Centro Sla, Irccs Istituto Carlo Besta, Milano
      • Modena, Itália, 41126
        • Centro Sla, Ospedale Civile S. Agostino Estense, A.O.U. Modena
      • Novara, Itália
        • Centro Sla, A.O.U. Maggiore Della Carita', Novara
      • Padova, Itália
        • Centro Sla, Universita' Di Padova
      • Torino, Itália
        • Centro Sla, Universita' Di Torino

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

14 anos a 71 anos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  • Paciente diagnosticado com esclerose lateral amiotrófica clinicamente "provável" ou "definitiva" com suporte laboratorial, de acordo com os critérios revisados ​​de El Escorial (Brooks, 2000)
  • ELA familiar ou esporádica
  • Pacientes do sexo feminino ou masculino com idade entre 18 e 75 anos
  • Duração da doença desde o início dos sintomas não superior a 18 meses na consulta de triagem
  • Paciente tratado com uma dose estável de Riluzol (100 mg/dia) por pelo menos 30 dias antes da triagem
  • Pacientes com peso > 50 kg e IMC ≥18
  • Paciente com CVF ≥ 70% do valor normal previsto para sexo, altura e idade na consulta de triagem
  • Paciente capaz e disposto a cumprir os procedimentos do estudo de acordo com o protocolo
  • Paciente capaz de entender e fornecer consentimento informado na visita de triagem antes de qualquer procedimento específico do protocolo
  • Uso de métodos contraceptivos eficazes tanto para homens quanto para mulheres

Critério de exclusão:

  • Uso prévio de Sirolimo
  • Alergia/sensibilidade prévia ao Sirolimo ou macrólidos
  • Qualquer distúrbio médico que tornaria a imunossupressão contraindicada, incluindo, entre outros, infecções agudas que requerem antibióticos, pacientes com diagnóstico conhecido de HIV, tuberculose, infecção por hepatite B ou C ou história de malignidade
  • Comorbidades graves (insuficiência cardíaca, renal, hepática), doenças autoimunes ou qualquer tipo de doença pulmonar intersticial
  • Glóbulos brancos
  • Paciente submetido a ventilação não invasiva, traqueostomia e/ou gastrostomia
  • Mulheres que estão grávidas ou amamentando
  • Participação em estudos farmacológicos nos últimos 30 dias antes da triagem
  • Pacientes com mutação conhecida da superóxido dismutase 1 (SOD1) ou com ELA familiar e um membro da família portador da mutação SOD1.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Dobro

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Comparador de Placebo: placebo
Os pacientes designados para este braço tomarão Riluzol como de costume + comprimidos de placebo
Medicamento: Comprimido Oral Placebo
comprimidos contendo Rapamicina/placebo serão administrados com base na área de superfície corporal e ajustados levando em consideração a dosagem plasmática de rapamicina
Comparador Ativo: Rapamicina 1 mg/m2
Os pacientes designados para este braço tomarão Riluzol como de costume + comprimidos correspondentes a uma dose de Rapamicina de 1 mg/m2/dia
Medicamento: Comprimido Oral Placebo
comprimidos contendo Rapamicina/placebo serão administrados com base na área de superfície corporal e ajustados levando em consideração a dosagem plasmática de rapamicina
Medicamento: Rapamicina
comprimidos contendo Rapamicina/placebo serão administrados com base na área de superfície corporal e ajustados levando em consideração a dosagem plasmática de rapamicina
Outros nomes:
  • Rapamune
Comparador Ativo: Rapamicina 2 mg/m2
Os pacientes designados para este braço tomarão Riluzol como de costume + comprimidos correspondentes a uma dose de Rapamicina de 2 mg/m2/dia
Medicamento: Rapamicina
comprimidos contendo Rapamicina/placebo serão administrados com base na área de superfície corporal e ajustados levando em consideração a dosagem plasmática de rapamicina
Outros nomes:
  • Rapamune

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Número T-reg
Prazo: comparação entre a linha de base e o final do tratamento (semana 18)
Proporção de pacientes que exibem uma resposta positiva (considerada como aumento de Treg de pelo menos 30%), comparando a linha de base e o final do tratamento entre a Rapamicina e o braço placebo
comparação entre a linha de base e o final do tratamento (semana 18)

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Taxa de sobrevida livre de traqueostomia
Prazo: Até a semana 54
Sobrevida global desde a randomização até a data da morte ou traqueostomia
Até a semana 54
Número de eventos adversos graves (SAEs) e AEs em placebo e braços de tratamento
Prazo: Na semana 18 e 54
Segurança e tolerabilidade da rapamicina em uma coorte de pacientes com ELA
Na semana 18 e 54
Capacidade da rapamicina para atravessar a barreira hematoencefálica
Prazo: Na semana 18
A dosagem de HPLC-MS (espectrometria de massa) de Rapamicina no LCR em placebo e braço de tratamento será realizada no final do tratamento
Na semana 18
Eficácia da rapamicina na inibição da via Mtor
Prazo: Na semana 8-18-30-54
Avaliação da fosforilação da proteína ribossomal S6 (S6RP) comparando os braços Rapamicina e placebo
Na semana 8-18-30-54
Alterações nas capacidades de ativação e homing de diferentes subpopulações de células T, B e natural killer (NK)
Prazo: No início e na semana 8-18-30-54
Mudança da linha de base para cada ponto de tempo (semana 8, 18, 30 e 54) das capacidades de ativação e homing de diferentes subpopulações de células T, B, NK comparando os braços Rapamicina e placebo.
No início e na semana 8-18-30-54
Alterações nos neurofilamentos do LCR
Prazo: Linha de base e semana 18
Alterações da linha de base até a semana 18 dos níveis de neurofilamentos no LCR nos braços de tratamento e placebo
Linha de base e semana 18
Alterações nos biomarcadores sanguíneos
Prazo: Linha de base, semana 8-18-30-54
Alterações desde o início até a semana 8-18-30,54 dos níveis de neurofilamentos e vitamina D nos braços de tratamento e placebo
Linha de base, semana 8-18-30-54
Alterações induzidas pela rapamicina no estado inflamatório
Prazo: Linha de base e semana 8-18-30-54
Alterações da linha de base para cada ponto de tempo (semana 8, 18, 30 e 54) no estado inflamatório (citocinas e células) (análise molecular do sistema inflamassoma) comparando os braços da Rapamicina e o braço do placebo
Linha de base e semana 8-18-30-54
Alterações na escala de avaliação funcional da Esclerose Lateral Amiotrófica (ALSFRS)-Revisada
Prazo: Até a semana 54
A pontuação ALSFRS-R muda desde o início até a semana 4, 8, 12, 18, 30, 42 e semana 54 nos braços de tratamento e placebo.
Até a semana 54
Alterações na capacidade vital forçada (CVF)
Prazo: Até a semana 54
Alterações no escore de CVF desde o início até a semana 4, 8, 12, 18, 30, 42, 54 nos braços de tratamento e placebo.
Até a semana 54
Mudança na qualidade de vida
Prazo: Desde o início até a semana 8, 18, 30 e semana 54
Alterações no Questionário de Avaliação de Esclerose Lateral Amiotrófica (ALSAQ-40) desde o início até a semana 8, 18, 30 e semana 54, em placebo e braços de tratamento
Desde o início até a semana 8, 18, 30 e semana 54

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

Colaboradores

University of Padova
Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico Carlo Besta
University of Turin, Italy
Fondazione Salvatore Maugeri
IRCCS Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino - IST Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Genoa, Italy
Azienda Ospedaliera Niguarda Cà Granda
University of Modena and Reggio Emilia
Azienda Ospedaliero Universitaria Maggiore della Carita

Investigadores

  • Investigador principal: Jessica Mandrioli, MD, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

19 de setembro de 2017

Conclusão Primária (Real)

15 de dezembro de 2020

Conclusão do estudo (Real)

15 de fevereiro de 2022

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

8 de novembro de 2017

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

27 de novembro de 2017

Primeira postagem (Real)

2 de dezembro de 2017

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

11 de agosto de 2022

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

9 de agosto de 2022

Última verificação

1 de agosto de 2022

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • RAP-ALS

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

Não

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

produto fabricado e exportado dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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