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Tratamiento con rapamicina para la ELA (RAP-ALS)

9 de agosto de 2022 actualizado por: JESSICA MANDRIOLI, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

Tratamiento con rapamicina (sirolimus) para la esclerosis lateral amiotrófica

En los últimos años, la investigación ha señalado posibles mecanismos de patogenia en la ELA, incluida la falta de degradación de las proteínas anormalmente acumuladas dentro de las neuronas motoras y una función desequilibrada del sistema inmunitario que conduce a la prevalencia de una función neurotóxica sobre la neuroprotección. Estos dos mecanismos contribuyen a la progresión de la ELA, por lo que representan objetivos terapéuticos importantes para modificar la expresión de la enfermedad.

Con un ensayo clínico de fase II, los investigadores pretenden estudiar la respuesta biológica en la ELA tratada con rapamicina, para obtener información predictiva para un estudio más amplio.

Ocho centros italianos inscribirán a 63 pacientes; el tratamiento será doble ciego para pacientes y médicos, y tendrá una duración de 18 semanas. El seguimiento se realizará durante 36 meses (duración total: 54 semanas).

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Este es un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase II para personas con ELA.

El objetivo es estudiar el efecto biológico y clínico de rapamicina (en dos dosis diferentes) además de riluzol en pacientes con ELA comparándolos con pacientes tratados con riluzol y placebo.

Se ha demostrado que la rapamicina mejora la degradación de proteínas y esto se ha asociado con efectos beneficiosos en modelos de neurodegeneración. Sus efectos inmunomoduladores también están bien establecidos, en particular la capacidad para suprimir las respuestas neurotóxicas inflamatorias mediadas por células T. Dado que la ELA se caracteriza por una patología heterogénea y una acumulación de proteínas, algunos pacientes pueden responder a terapias que aceleran la eliminación de agregados proteicos acumulados de forma anormal, al tiempo que suprimen los elementos inmunitarios neurotóxicos.

Los sujetos se inscribirán en 3 grupos de 21 sujetos; el tratamiento será doble ciego para pacientes y médicos, y tendrá una duración de 18 semanas. El tratamiento activo incluirá Rapamicina oral a diferentes dosis: Rapamicina 1mg/m2/día o Rapamicina 2mg/m2/día. La rapamicina se administrará en ayunas, por la mañana, una vez al día. Se medirán los niveles de rapamicina (HPLC) para evitar la toxicidad (>15 ng/ml), pero los neurólogos tratantes no tendrán acceso a los datos del laboratorio de sangre. Las dosis se ajustarán en consecuencia y también se realizarán ajustes simulados en el grupo de placebo. El seguimiento posterior al tratamiento será de 36 semanas. A nivel mundial, el estudio tendrá una duración de 24 meses. Para monitorear los eventos adversos, se realizarán exámenes y análisis de laboratorio de rutina (recuento de células, perfil de lípidos y proteínas, función renal y hepática, proteína C reactiva) antes de tomar rapamicina/placebo. Los estudios de laboratorio no rutinarios incluyen la cuantificación y caracterización de Tregs, fenotipo de linfocitos, mTOR (objetivo de rapamicina en mamíferos) activación de la vía descendente en células mononucleares de sangre periférica (PBMC), componentes del inflamasoma en PBMC y producción de citocinas proinflamatorias en monocitos, biomarcadores periféricos. Se tomará líquido cefalorraquídeo (LCR) al inicio y en la semana 18 para medir los neurofilamentos y dosificar la rapamicina para comprender si se pueden encontrar niveles suficientes de rapamicina en el sistema nervioso central (SNC).

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

63

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Italia
      • Genova, Italia
        • Centro Sla, Irccs A.O.U. S.Martino Ist, Genova
      • Milano, Italia
        • Centro Clinico Nemo, Fondazione Serena Onlus, Milano
      • Milano, Italia
        • Centro Sla, Irccs Fondazione Salvatore Maugeri, Milano
      • Milano, Italia
        • Centro Sla, Irccs Istituto Carlo Besta, Milano
      • Modena, Italia, 41126
        • Centro Sla, Ospedale Civile S. Agostino Estense, A.O.U. Modena
      • Novara, Italia
        • Centro Sla, A.O.U. Maggiore Della Carita', Novara
      • Padova, Italia
        • Centro Sla, Universita' Di Padova
      • Torino, Italia
        • Centro Sla, Universita' Di Torino

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

14 años a 71 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Paciente diagnosticado de esclerosis lateral amiotrófica clínicamente "probable" o "definida" apoyada por laboratorio según los criterios revisados ​​de El Escorial (Brooks, 2000)
  • ELA familiar o esporádica
  • Pacientes de sexo femenino o masculino con edades comprendidas entre los 18 y los 75 años
  • Duración de la enfermedad desde el inicio de los síntomas no más de 18 meses en la visita de selección
  • Paciente tratado con una dosis estable de Riluzol (100 mg/día) durante al menos 30 días antes de la selección
  • Pacientes con peso > 50 kg e IMC ≥18
  • Paciente con una CVF ≥ 70 % del valor normal previsto para el sexo, la altura y la edad en la visita de selección
  • Paciente capaz y dispuesto a cumplir con los procedimientos del estudio según el protocolo
  • Paciente capaz de entender y capaz de dar su consentimiento informado en la visita de selección antes de cualquier procedimiento específico del protocolo
  • Uso de métodos anticonceptivos efectivos tanto para hombres como para mujeres.

Criterio de exclusión:

  • Uso previo de Sirolimus
  • Alergia/sensibilidad previa a Sirolimus o macrólidos
  • Cualquier trastorno médico que haga que la inmunosupresión esté contraindicada, incluidas, entre otras, infecciones agudas que requieren antibióticos, pacientes con diagnóstico conocido de VIH, tuberculosis, infección por hepatitis B o C o antecedentes de malignidad
  • Comorbilidades graves (insuficiencia cardiaca, renal, hepática), enfermedades autoinmunes o cualquier tipo de enfermedad pulmonar intersticial
  • células blancas de la sangre
  • Paciente sometido a ventilación no invasiva, traqueotomía y/o gastrostomía
  • Mujeres que están embarazadas o amamantando
  • Participación en estudios farmacológicos en los últimos 30 días antes de la selección
  • Pacientes con mutación conocida de superóxido dismutasa 1 (SOD1) o con ELA familiar y un miembro de la familia portador de la mutación SOD1.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Doble

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Comparador de placebos: placebo
Los pacientes asignados a este brazo tomarán Riluzol como de costumbre + comprimidos de placebo.
Droga: Tableta oral de placebo
Los comprimidos que contienen rapamicina/placebo se administrarán en función del área de superficie corporal y se ajustarán teniendo en cuenta la dosis de rapamicina en plasma.
Comparador activo: Rapamicina 1 mg/m2
Los pacientes asignados a este brazo tomarán Riluzol como de costumbre + comprimidos correspondientes a una dosis de rapamicina de 1 mg/m2/día
Droga: Tableta oral de placebo
Los comprimidos que contienen rapamicina/placebo se administrarán en función del área de superficie corporal y se ajustarán teniendo en cuenta la dosis de rapamicina en plasma.
Droga: Rapamicina
Los comprimidos que contienen rapamicina/placebo se administrarán en función del área de superficie corporal y se ajustarán teniendo en cuenta la dosis de rapamicina en plasma.
Otros nombres:
  • Rapamune
Comparador activo: Rapamicina 2 mg/m2
Los pacientes asignados a este brazo tomarán Riluzole como de costumbre + comprimidos correspondientes a una dosis de Rapamicina de 2 mg/m2/día
Droga: Rapamicina
Los comprimidos que contienen rapamicina/placebo se administrarán en función del área de superficie corporal y se ajustarán teniendo en cuenta la dosis de rapamicina en plasma.
Otros nombres:
  • Rapamune

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de registro T
Periodo de tiempo: comparación entre el inicio y el final del tratamiento (semana 18)
Proporción de pacientes que muestran una respuesta positiva (considerada como un aumento en Treg de al menos un 30 %), comparando el inicio y el final del tratamiento entre el brazo de rapamicina y el de placebo
comparación entre el inicio y el final del tratamiento (semana 18)

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tasa de supervivencia sin traqueotomía
Periodo de tiempo: Hasta la semana 54
Supervivencia global desde la aleatorización hasta la fecha de muerte o traqueotomía
Hasta la semana 54
Número de eventos adversos graves (SAE) y AE en los brazos de placebo y tratamiento
Periodo de tiempo: En la semana 18 y 54
Seguridad y tolerabilidad de la rapamicina en una cohorte de pacientes con ELA
En la semana 18 y 54
Capacidad de la rapamicina para atravesar la barrera hematoencefálica
Periodo de tiempo: En la semana 18
La dosificación de HPLC-MS (espectrometría de masas) de rapamicina en LCR en el brazo de tratamiento y placebo se realizará al final del tratamiento
En la semana 18
Eficacia de la rapamicina en la inhibición de la vía Mtor
Periodo de tiempo: En la semana 8-18-30-54
Evaluación de la fosforilación de la proteína ribosomal S6 (S6RP) comparando brazos de rapamicina y brazo de placebo
En la semana 8-18-30-54
Cambios en las capacidades de activación y localización de diferentes subpoblaciones de células T, B, asesinas naturales (NK)
Periodo de tiempo: Al inicio y en la semana 8-18-30-54
Cambio desde el inicio hasta cada punto de tiempo (semanas 8, 18, 30 y 54) de las capacidades de activación y localización de diferentes subpoblaciones de células T, B, NK que comparan los brazos de rapamicina y el brazo de placebo.
Al inicio y en la semana 8-18-30-54
Cambios en los neurofilamentos del LCR
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 18
Cambios desde el inicio hasta la semana 18 de los niveles de neurofilamentos en LCR en los brazos de tratamiento y placebo
Línea de base y semana 18
Cambios en los biomarcadores sanguíneos
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 8-18-30-54
Cambios desde el inicio hasta la semana 8-18-30.54 de los niveles de neurofilamentos y vitamina D en los brazos de tratamiento y placebo
Línea de base, semana 8-18-30-54
Cambios inducidos por rapamicina en el estado inflamatorio
Periodo de tiempo: Línea base y semana 8-18-30-54
Cambios desde el inicio hasta cada punto temporal (semanas 8, 18, 30 y 54) en el estado inflamatorio (citocinas y células) (análisis molecular del sistema del inflamasoma) comparando los brazos de rapamicina y el brazo de placebo
Línea base y semana 8-18-30-54
Cambios en la escala de calificación funcional de la esclerosis lateral amiotrófica (ALSFRS)-Revisada
Periodo de tiempo: Hasta la semana 54
La puntuación ALSFRS-R cambia desde el inicio hasta las semanas 4, 8, 12, 18, 30, 42 y la semana 54 en los brazos de tratamiento y placebo.
Hasta la semana 54
Cambios en la capacidad vital forzada (FVC)
Periodo de tiempo: Hasta la semana 54
Cambios en la puntuación de FVC desde el inicio hasta las semanas 4, 8, 12, 18, 30, 42, 54 en los brazos de tratamiento y placebo.
Hasta la semana 54
Cambio en la calidad de vida
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la semana 8, 18, 30 y la semana 54
Cambios en el cuestionario de evaluación de la esclerosis lateral amiotrófica (ALSAQ-40) desde el inicio hasta las semanas 8, 18, 30 y 54, en los brazos de tratamiento y placebo
Desde el inicio hasta la semana 8, 18, 30 y la semana 54

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

Colaboradores

University of Padova
Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico Carlo Besta
University of Turin, Italy
Fondazione Salvatore Maugeri
IRCCS Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino - IST Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Genoa, Italy
Azienda Ospedaliera Niguarda Cà Granda
University of Modena and Reggio Emilia
Azienda Ospedaliero Universitaria Maggiore della Carita

Investigadores

  • Investigador principal: Jessica Mandrioli, MD, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

19 de septiembre de 2017

Finalización primaria (Actual)

15 de diciembre de 2020

Finalización del estudio (Actual)

15 de febrero de 2022

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

8 de noviembre de 2017

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

27 de noviembre de 2017

Publicado por primera vez (Actual)

2 de diciembre de 2017

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

11 de agosto de 2022

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

9 de agosto de 2022

Última verificación

1 de agosto de 2022

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • RAP-ALS

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

No

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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